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Luis
García-­-Sevillano

explican
casi
completamente
la
asociación
entre
el
CMH
y
el
riesgo
de
presentar
AR

(14).
Parece
ser
que
se
producirían
alteraciones
a
nivel
de
la
regulación
post-­-
transcripcional,
dando
lugar
a
proteínas
citrulinadas,
que
son
reconocidas
como

extrañas,
desencadenando
la
producción
de
anticuerpos
(Ac)
contra
estas

proteínas
en
el
inicio
de
la
enfermedad
(15).
Posiblemente
los
linfocitos
T
que

reconocerían
estos
auto-­-antígenos
citrulinados
presentados
a
través
del
CMH,

estimularían
a
las
células
B
en
la
secreción
de
Ac
contra
las
proteínas
citrulinadas

(ACPA).
Sorprendentemente
se
ha
observado
que
la
asociación
entre
los
alelos

HLA-­-DRB1
y
el
riesgo
de
presentar
AR
solamente
tuvo
lugar
con
la
presencia
de
los

ACPA
(16,17).
También
se
han
encontrado
alelos
HLA-­-DRB1*13:01
que
podrían

proteger
frente
al
desarrollo
de
la
AR(12).
Fuera
de
la
región
del
CMH
se
han

identificado
otros
lugares
en
los
genes
relacionados
con
la
AR
como
la

“peptidylargininedeiminasetype
4”(PADI4),
“proteintyrosinephosphatase
non-­-
receptor
type
22”(PTPN22),
el
antígeno
4
asociado
al
linfocito
T
citotóxico(CTLA4),

“TNF
Receptor
Associated
Factor/
Complement
component
5”
(TRAFI/C5),
“Signal

transducer
and
Activator
of
Transcription
4”
(STAT4),
“Tumor
Necrosis
Factor

Alfa-­-Induced
Protein
3”
(TNFAIP3),
etc.
También
hay
una
relación
probable
entre

la
AR
y
los
genes
que
codifican
la
cascada
metabólica
del
factor
nuclear
kappa
B

(NF?ß)
(CD40,
CD244,
CDK6,
CCL21,
PRKCQ,
TNFRSF14,
PIP4K2C,
IL-­-1B,
IL-­-2RB,

IL-­-2RA)
(18).
Para
muchos
de
ellos
todavía
no
se
conocen
los
polimorfismos

funcionales
(12).

En
cuanto
a
los
factores
ambientales
implicados
en
el
origen
de
la
AR,
no

hay
consenso
para
ninguno
de
ellos
(19).
Algunos
factores
de
riesgo
pueden
ser

comunes
a
otras
enfermedades
autoinmunes.
Así,
en
una
revisión
sistemática,
se

ha
observado
un
incremento
de
la
prevalencia
de
tiroiditis
autoinmune
y
diabetes

mellitus
insulinodependiente
en
los
pacientes
con
AR
y
una
asociación
inversa

entre
la
esclerosis
múltiple
y
AR
(20).
En
las
mujeres
la
AR
se
desarrolla

frecuentemente
en
períodos
en
los
cuales
las
hormonas
esteroideas
fluctúan

mucho,
como
por
ejemplo
el
post-­-parto
y
la
perimenopausia
(21).
Es
probable
que

desde
antes
del
nacimiento
empiecen
a
acumularse
los
factores
de
riesgo
como

puede
ser
el
peso
al
nacer
y
la
composición
genética
del
CMH
de
la
madre,
que

influirán
en
el
desarrollo
de
la
AR
(22,
23).
Fumar
tabaco
es
uno
de
los
factores

ambientales
más
fuertemente
asociados
al
riesgo
de
presentar
AR.
Se
ha
estimado

que
el
riesgo
es
aproximadamente
el
doble
en
los
fumadores
que
en
los
no

fumadores,
especialmente
en
los
hombres
que
fuman
bastante
y
con
factor

reumatoide
(FR)
positivo
(24).
Además
aquellos
fumadores
y
ACPA
tenían
una

mayor
susceptibilidad
genética
de
presentar
AR
(genes
del
epítopo
compartido
del

CMH)
(25).
También
estudios
recientes
confirman
una
peor
respuesta
al

tratamiento
de
la
AR
en
aquellos
pacientes
fumadores
(26).
Otros
factores

potenciales
pueden
ser
factores
asociados
al
trabajo
(27),
como
polvo
de
sílice,

aceites
minerales,
etc.
Algunos
datos
indican
que
un
consumo
moderado
de
alcohol

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