Page 69 - 78_04

DESCUBRIMIENTO
DE
NUEVOS
ANTIMALÁRICOS
…

determinada
característica
en
una
estructura
química,
denominados
huellas

digitales
o
“fingerprints”
y
el
coeficiente
de
Tanimoto
(Tc)
fue
utilizado
para

establecer
las
métricas
de
comparación
intermolecular
(una
de
referencia
vs.
una

de
la
base
de
datos)
(14).

Se
emplearon
como
referencia
30
compuestos
antimaláricos
(querys)
con

diferentes
mecanismos
de
acción
y
estructuralmente
diversos
(Material

suplementario
1).
De
esta
manera,
cada
molécula
del
Spectrum
collection
fue

ordenada
en
una
posición
(ranking)
según
el
coeficiente
de
similitud
respecto
a

cada
una
de
las
estructuras
de
referencia
(14,
15).
Los
compuestos
retenidos
son

los
que
se
encuentran
en
la
parte
superior
de
la
lista
con
un
Tc
=
66%.

2.1.3.
Estudios
de
Relación
Cuantitativa
Estructura-­-Actividad
(QSAR)

Los
estudios
QSAR
constituyen
enfoques
cuantitativos
orientados
a

encontrar
relaciones
entre
la
estructura
molecular
y
las
actividades
moleculares

medidas
o
calculadas
(21).
Actualmente,
quizás
sea
el
enfoque
más
utilizado
en
el

diseño
de
fármacos,
constando
con
principios
regulatorios
de
la
OECD

para
la

validación
de
modelos
QSAR
(22).

Para
la
obtención
de
los
modelos
QSAR
en
la
predicción
de
actividad

antimalárica
se
confeccionó
una
base
de
datos
de
2.314
compuestos
que
se

dividieron
en
851
y
1.463
activos
e
inactivos,
respectivamente.

Utilizando
un
análisis
de
clúster
de
k-­-NNCA,
implementado
en
el
paquete

estadístico
STATISTICA
6.0.
(23,
24),
se
dividen
estos
grupos
en
dos
subconjuntos

separados,
la
serie
de
entrenamiento
o
calibración
(SE)
y
la
serie
de
predicción
o

validación
(SP).
Según
muchos
autores
la
“única”
condición
necesaria
y
suficiente

para
poder
estimar
el
valor
predictivo
de
un
modelo
es
comparar
los
valores

predichos
y
observados
de
una
extensa
SP
externa.

Se
calcularon

descriptores
moleculares
(DMs)
implementados
en
el

programa
TOMOCOMD-­-CARDD
_ENREF_390(25),
de
forma
que
se
logra
codificar

la
estructura
molecular
a
través
de
aplicaciones
matemáticas
como
los
índices

cuadráticos
(IQ)_ENREF_391
(26)
lineales
(IL)
(27)
y
bilineales
(IB)
(28,
29).

A
partir
de
los
DMs
se
obtuvieron
los
modelos
o
ecuaciones
para
la

identificación
de
compuestos
antimaláricos
a
través
de
un
análisis
discriminante

lineal
(ADL).
Nuestro
grupo
de
investigación
ha
obtenido
modelos
usando
esta

técnica
de
clasificación
para
predecir
actividad
de
compuestos
con
amplios
usos

farmacológicos,
sin
embargo
las
datas
utilizadas
nunca
fueron
de
esta
magnitud

(26-­-30).

Se
empleó
como
criterio
de
clasificación
los
valores
de
diferencia
de

probabilidades
?P
%
(probabilidad
con
que
el
modelo
clasifica
un
compuesto

como
activo
menos
la
probabilidad
de
clasificar
este
compuesto
como
inactivo),
de

465