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M.
C.
AVENDAÑO

desplazamiento
del
grupo
hidroxilo
en
el
compuesto
1
por
un
grupo
azida

(condiciones
de
Mitsunobu)
produjo
el
compuesto
24,
muy
potente,
que
permitía

además
acceder
a
otros
grupos
funcionales
con
mayor
solubilidad
acuosa.
Su

reducción
originó
la
amina
primaria
soluble
25
y
su
N-­-dimetilamino
derivado
27

mostró
tanto
una
potencia
nanomolar
como
una
buena
solubilidad
en
agua.

Tabla
1.
Algunos
productos
obtenidos
por
modificación
del
sustituyente
en
el
átomo
de
nitrógeno

de
la
función
lactama.

Compuesto R CH3 F
NS
H H H3C OO Solibilidad
NN NO en agua (µM)
H3CO CH3
O
R O
Dd2 GI50 (nM)

1 OH 120 <0,5
H3CO O 0,18 <0,5

20

24 N3 8.2 <0,5
3,2 <0,5
25 NH2 0,54 120
27 N CH3

CH3

Tras
estudiar
otros
compuestos,
se
analizó
especialmente
la
influencia
del

centro
estereogénico
en
la
cadena
lateral
del
grupo
amida
del
compuesto
27,
y
se

tuvo
el
convencimiento
de
que
éste
poseía
la
estereoquímica
óptima
en
dicho

centro.
Se
le
denominó
compuesto
ML238
y
se
sometió
a
posteriores
ensayos.
En

ellos
mostró
la
misma
actividad
en
dos
cepas
diferentes
de
P.
Falciparum,

poseyendo
una
potencia
similar
a
la
atovoquona
y
siendo
más
potente
que
la

cloroquina
o
el
artesunato
(los
tres
fármacos
citados
son
antimaláricos
que
se

utilizan
como
control).
El
compuesto
ML238
no
es
tóxico
para
los
eritrocitos
ni

para
las
células
HepG2
de
carcinoma
hepático,
se
une
a
proteínas
en
el
plasma,
y
es

estable
en
él
durante
5
horas.
Actualmente
se
están
llevando
a
cabo
estudios
para

determinar
su
mecanismo
de
acción,
y
está
disponible
para
su
estudio
a
través
de

la
plataforma
MLPCN
(Molecular
Libraries
Probe
Production
Centers).

4)
Perseverar
en
la
búsqueda
de
soluciones
hasta
que
un
problema
se

resuelva.

Siguiendo
con
el
ejemplo
de
la
plataforma
Medicines
for
Malaria
Venture

(MMV),
cuando
ésta
se
creó
en
1999
la
lista
de
fármacos
en
desarrollo
contra
la

malaria
estaba
prácticamente
vacía.
Debido
a
la
escalada
de
la
resistencia
a
los

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