Page 22 - 78_04

NOTICIAS
CIENTÍFICAS…

residía
predominantemente
en
el
estereoisómero
2S,5R,6R/12S
(GI50
=
120
nM

para
ambas
cepas),
y
por
tanto
se
seleccionó
como
hit
compound.

Los
estudios
SAR
(structure-­-activity
relatioship)
se
realizaron
con
análogos

disponibles
en
la
gran
colección
de
compuestos
que
posee
esta
organización,
y
así

se
analizaron
los
efectos
que
produce
en
la
actividad
biológica
las
variaciones
de

los
sustituyentes
R1
y
R2
.
Sin
embargo,
en
este
estudio
no
se
encontró
ninguna

sustituyente
que
aumentara
la
potencia
del
compuesto
1.
Entonces
se
investigaron

nuevas
modificaciones
para
aumentar
la
potencia
y
la
solubilidad
acuosa
de
los

compuestos,
partiendo
del
intermedio
10.

CH3

HO N N R2
5
2
H3C 6O

R1 H3CO CH3

O 12

Compuesto R1 R2 Dd2 GI50 (nM)

HH F
NN
1 120
O S
O O

Lugares que permiten
diversidad estructural

PMBO CH3
N Boc

H3C NO
H2N H3CO CH3

O

10

Figura
1.
Estructura
del
hit
compound
1
y
del
intermedio
10
utilizado
para
introducir
diversidad

estructural.

A
través
de
la
desprotección
selectiva
de
sus
grupos
protectores

(p-­-metoxibenciloxi
y
terbutiloxicarbonil,
y
cuando
se
quiso
enmascarar
el
grupo

anilina
se
utilizó
el
grupo
protector
Fmoc:
9-­-fluorenometiloxicarbonil)
y

posteriores
reacciones,
se
introdujo
gran
diversidad
estructural.
Así
se
sustituyó,

por
ejemplo,
el
agrupamiento
N,N-­-diaril
urea
por
diversos
grupos,
entre
ellos
por

un
grupo
amino
o
amino
sustituido,
encontrándose
algunos
compuestos
más

solubles
en
agua
aunque
con
poca
potencia.
En
la
exploración
de
los
sustituyentes

sobre
el
átomo
de
nitrógeno
de
la
función
lactama
se
encontraron
compuestos
muy

potentes,
como
el
compuesto
20
(Tabla
1),
pero
poco
solubles
en
agua.
El

421