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M.
C.
AVENDAÑO

3)
Los
compuestos
de
una
colección
pueden
ser
precompetitivos,
y
más

vale
compartirlos
que
esconderlos.

El
desarrollo
de
metodologías
de
síntesis
orgánica
se
ha
orientado
en
los

últimos
años
a
facilitar
el
hallazgo
de
moléculas
pequeñas
que
posean
una

actividad
biológica
de
interés
(compuestos
líder
o
hit
compounds),
que
puedan

optimizarse
posteriormente
tanto
en
su
potencia
como
en
su
farmacocinética,
y

que
puedan
prepararse
a
escala
industrial
si
alcanzan
la
fase
de
desarrollo.
Para

estos
propósitos
han
surgido
diversas
estrategias,
como
por
ejemplo
la
“síntesis

orientada
a
la
biología”
y
la
“síntesis
orientada
a
la
diversidad”.

La
primera
estrategia
ha
puesto
el
énfasis
en
que
los
productos
naturales

(PNs)
son
el
resultado
de
la
selección
que
ha
realizado
la
naturaleza
a
lo
largo
de

siglos,
por
lo
que
poseen
esqueletos
privilegiados
con
las
propiedades
que
se

requieren
para
enlazarse
a
proteínas.
En
consecuencia,
las
colecciones
de

compuestos
diseñados
sobre
la
base
de
la
estructura
de
los
PNs
deben
poseer

mayor
interés
desde
el
punto
de
vista
de
su
actividad
biológica.
Este
método
ha

elaborado
una
clasificación
estructural
de
los
PNs
que
facilita
la
selección
de
los

mismos
(8,
9),
y
ha
coleccionado
las
transformaciones

más
utilizadas
en
su

química
a
fin
de
disponer
de
lo
que
se
ha
denominado
como
la
“toolbox
of
a
NPs

chemist”
(10).

La
estrategia
denominada
“síntesis
orientada
a
la
diversidad”
(DOS),
que
es

la
que
se
ha
utilizado
en
este
trabajo,
pretende
encontrar
síntesis
cortas,
de
pocos

pasos,
que
permitan
obtener
pequeñas
moléculas
estructuralmente
complejas
con

esqueletos
y
estereoquímica
diversos.
Dentro
de
ésta,
es
particularmente

interesante
la
estrategia
B/C/P
(Build/Couple/Pair),
en
la
que
los
compuestos
se

construyen
sobre
módulos
que
poseen
brazos
químicamente
ortogonales
(11,12).

La
búsqueda
de
nuevos
antimaláricos
comenzó
aquí
con
el
cribado
de
alto

rendimiento
de
una
colección
de
8.000
compuestos
seleccionados

computacionalmente
para
que
tuvieran
la
máxima
diversidad
estructural,

utilizando
concentraciones
5
mM
en
un
ensayo
fenotípico
de
malaria
con
la
cepa

Dd2
de
P.
falciparum
resistente
a
múltiples
fármacos
(13).

De
los
560
compuestos
que
mostraron
una
inhibición
del
crecimiento
>90%

se
repitieron
los
ensayos
a
concentraciones
menores,
lo
que
condujo
a
26

compuestos
que
produjeron
una
inhibición
del
crecimiento
>50%
a
una

concentración
280
nM.
De
estos
compuestos,
20
pertenecían
a
una
colección

preparada
por
reacciones
de
metátesis
(ring-­-closing
metathesis,
RCM).

El
más
activo
de
estos
20
compuestos
fue
el
compuesto
1,
que
también
se

estudió
para
la
cepa
3d7,
sensible
al
tratamiento
con
fármacos
(Figura
1).
El

análisis
de
sus
16
posibles
estereoisómeros
demostró
que
la
actividad
biológica

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