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JUAN
RAMÓN
LACADENA

Hoffman
en
la
mosca
Drosophila
melanogaster,

parten
de
los
estudios
de
la
Dra
C.

Nusslein-­-Volhard,
al
comienzo
de
la
década
de
los

80,
sobre
genes
implicados
en
el

desarrollo
de
la
mosca,
que
organizan
su
simetría
y
polaridad,
entre
los
que

identificó
el
gen
toll
(del
alemán:
Súper,
Fantástico),
que
controla
el

establecimiento
de
su
eje
dorso-­-ventral
(3).

Siguiendo
la
estela
del
trabajo
del
Prof.
H
Boman,
que
identificó
en
la

hemolinfa
del
insecto
una
serie
de
potentes
péptidos
catiónicos
antimicrobianos

(4),
el
grupo
del
Dr.
Hoffman
identificó
una
nueva
función
para
el
gen
toll;
la

defensa
de
invertebrados
frente
a
infecciones
fúngicas
(5).
Concretamente,

mediante
el
estudio
de
la
regulación
del
péptido
anti-­-fúngico
drosomicina,
observó

que
los
mutantes
en
el
gen
Toll
no
eran
capaces
de
expresar
la
drosomicina,
y
por

tanto,
eran
muy
susceptibles
a
las
infecciones
por
el
hongo
Aspergillus
fumigatus.

Otro
hallazgo
de
gran
interés
del
grupo
del
Prof.
Hoffman
consistió
en
la

identificación
de
motivos
estucturales
para
NF-­-kB
en
la
drosomicina
(6).

Conjuntamente
con
el
grupo
del
Dr.
Charles
Janeway
propusieron
así
la
existencia

de
mecanismos
y
receptores
conservados
evolutivamente
en
invertebrados
y

mamíferos,
responsables
del
control
de
la
respuesta
inmune
innata
(7,
8).

Poco

después,
se
revelaría
la
homología
de
las
regiones
citoplásmicas
del
receptor
de
IL-­-
1
con
la
proteina
Toll
(9).

De
forma
independiente,
el
grupo
del
Dr.

Beutler,
mediante
el
análisis
del

proceso
molecular
de
la
sepsis
durante
la
respuesta
a
infecciones
por
bacterias

gram-­-negativas
en
ratones,

descubrió
el
gen
responsable
de
su
reconocimiento

por
parte
de
los
macrófagos.
El
receptor
codificado
por
dicho
gen,
denominado
tlr4

(Toll-­-like
receptor,
“receptor
parecido
a
toll”),
por
su
gran
homología
con
el
gen

toll
de
Drosophila,
reconoce
el
lipopolisacárido
o
endotoxina,
componente

patogénico
de
las
bacterias.
A
la

vez,
Beutler
y
otros
describieron
la
serie
de

procesos
intracelulares
que
se
desencadena
después
de
la
activación
de
este

receptor
TLR-­-4,
que
culmina
en
la
producción
de
proteínas
y
citocinas
pro-­-
inflamatorias,
como
el
Factor
de
Necrosis
Tumoral
(TNF-­-alfa).
Desde
entonces
se

consideraría
a
éste
como
indicador
paradigmático
de
la
inducción
de
la
respuesta

inflamatoria
(10,
11).

ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y LIGANDOS DE LOS TLRS

Gracias
a
estos
primeros
estudios,
se
conocen
actualmente
al
menos
11

genes
TLRs,
implicados
en
la
defensa
frente
a
agentes
bacterianos,
fúngicos
y

víricos.
Se
pueden
agrupar
en
dos
categorías,
dependiendo
de
si
su
expresión
es
en

la
membrana
plasmática
o
bien
en
compartimentos
endosomales.
Entre
los
TLRs

expuestos
en
membrana
celular,
están
TLR2,
que
puede
asociarse
a
TLR1
o
TLR6

para
reconocer

lipopéptidos
di-­-
o
tri-­-acilados;
TLR
5
y
TLR
11,
que
detectan

respectivamente
las
proteínas
bacterianas
flagelina,
un
componente

esencial
de
la

estructura
del
flagelo,
o
profilina
del
protozoo
Toxoplasma.
TLR4
a
su
vez,
se

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