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Mª
DEL
CARMEN
AVENDAÑO

naturales,
que
se
dirigen
a
la
síntesis
de
una
molécula
específica
(17).

No
hay
duda
de
que
los
productos
naturales
tienen
una
gran
afinidad
por
la

diana
para
la
que
están
dirigidos,
lo
que
se
demuestra
por
la
menor
afinidad
que

muestran
sus
fragmentos
obtenidos
por
síntesis
química.
Por
otra
parte,
su

biodisponibilidad
suele
ser
aceptable
aunque
no
sigan
la
regla
de
Lipinski
o
regla

de
los
5,
que
predice
la
baja
absorción
de
los
compuestos
que
para
formar
enlaces

de
hidrógeno
poseen
más
de
5
grupos
donadores
de
H
y
más
de
10
(5x2)
aceptores

de
H,
de
los
que
poseen
un
peso
molecular
mayor
de
500
y
aquéllos
cuyo
logaritmo

del
coeficiente
de
reparto
es
mayor
que
5
(18).

Aunque
sus
estructuras
suelen
ser
grandes
y
contener
varios
centros

estereogénicos,
poseen
una
flexibilidad
que
les
permite
adoptar
diferentes

conformaciones,
de
forma
que
su
unión
a
las
proteínas
se
produce
con
una

pequeña
pérdida
de
entropía.
El
gran
tamaño
y
la
compleja
estructura
de
los

productos
naturales
facilitan
que
éstos
puedan
interactuar
con
procesos

biológicos
complejos
como
son
las
interacciones
proteína-­-proteína,
un

objetivo
tradicionalmente
difícil
para
una
pequeña
molécula
obtenida
por
síntesis

orgánica
aunque
provenga
de
metodologías
combinatorias
u
orientadas
a
la

diversidad.

Resulta
relevante
el
hecho
de
que
muchos
productos
naturales
no
han

encontrado
competidores
entre
las
moléculas
pequeñas
procedentes
de
la
síntesis

orgánica.
Por
ejemplo
la
calcineurina,
que
es
la
diana
de
la
mayoría
de
los
fármacos

inmunodepresores,
es
una
fosfatasa
que
activa
las
células
T
del
sistema
inmune
a

través
de
la
defosforilación
del
factor
de
transcripción
NFATc
(Nuclear
Factor
of

Activated
T
cell,
cytoplasmic).
Esta
hidrólisis
permite
la
traslocación
de
este
factor

al
núcleo
donde
promueve
la
expresión
de
IL-­-2
(interleukin
2),
y
ésta,
la
respuesta

de
las
células
T.
El
primer
inhibidor
de
calcineurina
fue
la
ciclosporina,
un
péptido

cíclico
aislado
del
hongo
Tolypocladium
inflatum. Desde
que
se
aprobó
en
1983,

sólo
se
han
aprobado
como
inhibidores
de
calcineurina
tracolimus
(Figura
3),
una

macrolactona
aislada
de
Streptomyces
tsukubaensis,
y
pimecrolimus,
otra

macrolactona
de
semisíntesis
obtenida
por
modificación
de
la
ascomicina
(Figura

4).
Análogamente,
entre
los
inhibidores
de
la
cinasa
mTOR
(mammalian
target
of

rapamycin),
que
actúan
como
reguladores
de
ARNs
mensajeros
específicos,

encontramos
otra
macrolactona
aislada
de
Streptomyces
hygroscopicus,
la

rapamicina
(sirolimus)
y
su
análogo
temsirolimus.

4. ESTRATEGIAS DIRIGIDAS A LA PRESERVACIÓN DE LA
BIODIVERSIDAD. USO DE LA TECNOLOGÍA PARA CULTIVAR
PLANTAS MEDICINALES

Un
importante
problema
en
la
utilización
de
productos
naturales
para
el

desarrollo
de
nuevos
fármacos
es
el
agotamiento
de
las
plantas
y
organismos
que

los
producen
con
la
consiguiente
pérdida
de
biodiversidad.
Se
cree
que
los

productos
naturales
que
quedan
sin
descubrir
son
innumerables
y
se
teme
que,

dada
la
velocidad
a
la
que
están
extinguiéndose
muchas
especies,
puedan

desaparecer
ecosistemas
completos
antes
de
que
los
componentes
químicos
de
las

especies
que
los
pueblan
se
hayan
examinado
químicamente.

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