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JOSÉ
LUIS
VILA

Desde
su
descubrimiento
en
plantas
como
un
mecanismo
de
defensa
frente

a
infecciones
víricas
y,
posteriormente
en
células
de
mamíferos
(1),
el
uso
de
los

siARN
se
ha
convertido
en
una
poderosa
herramienta
ya
que
una
degradación

específica
de
m-­-ARN
provoca
el
silenciamiento
de
la
expresión
de
genes
y
sus

aplicaciones
terapéuticas
en
diversas
patologías
como
se
pone
de
manifiesto
en
los

diversos
ensayos
clínicos
que
se
recogen
en
la
Tabla
1.

Otras
áreas
terapéuticas
en
fase
preclínica
son:
Hepatitis
C
(24,
25),
terapias

antivirales
como
el
silenciamiento
de
los
receptores
y
correceptores
del
HIV
en
el

huésped
(26-­-28),
tratamientos
para
enfermedades
neurodegenerativas
tales
como

la
enfermedad
de
Huntington
(29),
Alzheimer
(30),
etc.

Tabla
1.
Ensayos
clínicos
que
se
están
realizando
con
diversos
siARN
(Febrero
2011).

Patología
Referencia

Degeneración
macular
por
edad
y
2-­-6

diabética

Virus
sincitial
respiratorio
7,
8

Cáncer
9-­-16

Hipercolesterolemia
17

Cirugía
mayor
cardiovascular
18

Trasplante
renal
19

Paquioniquia
congénita
20

Hepatitis
B
crónica
21,
22

Glaucoma
23

Desde
el
punto
de
vista
regulatorio
los
fármacos
basados
en
siARN
se

engloban
dentro
de
la
categoría
de
fármaco
(drug)
porque
presentan
una

estructura
química
definida
y
fácilmente
analizables
tras
su
síntesis.
Por
el

contrario,
la
gran
mayoría
de
productos
utilizados
en
terapia
génica,
incluyendo

plásmidos,
se
encuadran
en
la
categoría
de
productos
biológicos
por
lo
que
su

proceso
de
producción
debe
garantizar
un
estricto
control
de
la
pureza,
potencia
y

seguridad.
Todo
ello,
unido
a
la
eficacia
y
especificidad
de
los
siARN,
es
lo
que

determina
que,
a
una
velocidad
sin
precedentes,
se
estén
desarrollando
nuevas

terapéuticas
a
base
de
siARN
como
se
demuestra
que
desde
2001
hasta
la

actualidad
aparezcan
en
PubMed
7.137
referencias
para
siRNA
therapeutics
(dato

Febrero
2011).

Tal
como
se
recoge
en
la
Figura
2
la
introducción
de
ARN
de
doble
hebra

(dsRNA,
del
inglés
doublestranded
RNA)
en
una
célula
u
organismo
inicia
una

compleja
cascada
de
eventos,
los
cuales
culminan
con
la
degradación
del
ARN

mensajero
(ARNm)
de
secuencia
homóloga
al
dsARN
originalmente
introducido.
La

primera
fase
del
complejo
de
señalización
es
llevada
a
cabo
por
una
endonucleasa

tipo
3
denominada
Dicer
la
cual

fragmenta
el
dsARN
en
porciones
de
21-­-23

nucleótidos
de
longitud,
los
denominados
pequeños
ARN
de
interferencia
o
siRNA

30