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Mª
DEL
CARMEN
AVENDAÑO

Figura
8

Aunque
la
estructura
de
los
policétidos
es
muy
diversa, todos
comparten
un

mismo
esquema
de
biosíntesis
en
el
que
las
enzimas
del
grupo
policétido-­-sintasa

(PKS)
catalizan
la
sucesiva
condensación
de
diversos
ácidos
carboxílicos
(CoAs)

como
unidades
iniciales
o
extensoras
a
través
de
enlaces
tioéster
que
incorporan

unidades
de
2
átomos
de
carbono
a
la
cadena
en
crecimiento
(Figura
9).
Estos

policétidos
lineales
se
modifican
posteriormente
para
dar
los
productos
naturales

finales.
Sobre
esta
base,
la
bioingeniería
puede
introducir
cambios
en
esta
ruta

incorporando
como
nutrientes
diferentes
unidades
extensoras
con
estereoquímica

o
estados
de
oxidación
diferentes
antes
de
que
se
realice
la
modificación
post-­-PKS.

Así,
la
empresa
Biótica
ha
desarrollado
un
mutante
de
Streptomyces

hygroscopicus
que
carece
de
un
gen
pre-­-PKS
implicado
en
la
biosíntesis
de
la

unidad
de
partida
en
la
ruta
biosintética
que
conduce
a
rapamicina
(sirolimus)
y,

adicionando
al
medio
de
cultivo
distintos
ácidos
sintéticos,
ha
producido
un
gran

número
de
análogos
algunos
de
los
cuales
han
mostrado
mejores
propiedades

farmacocinéticas.
También
ha
desarrollado
un
programa
basado
en
la
macbecina

(ver
Figura
10),
un
inhibidor
de
una
chaperona
denominada
HSP90
(de
la
familia

heat-­-shock
proteins)
que
está
implicada
en
el
mantenimiento
de
varias
proteínas

sobreexpresadas
o
mutadas
en
varios
tipos
de
cáncer,
como
el
factor
de

transcripción
p53,
la
cinasa
HER2
y
otras
(27).
En
su
biosíntesis,
la
subestructura

de
quinona
se
produce
por
hidroxilación
post-­-PKS
y
posterior
oxidación
del
fenol

resultante.
La
empresa
creó
un
mutante
de
la
subespecie
que
fabrica
la
macbecina

que
carecía
del
gen
post-­-PKS
responsable
de
la
oxidación
del
fenol
a
quinona.

Alguna
de
las
hidroquinonas
así
producidas
fue
mejor
tolerada
y
mucho
más

potente
que
tanespimicina
(17-­-AAG,
17-­-alilaminogeldanamicina).

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