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VOL. 74 (3), 325-344, 2008 PAPEL DE LA PROTEÍNA RIBOSOMAL S6K1...
deficient hepatocytes are protected from apoptosis. The molecular mechanisms by
which S6K1 deficiency protects hepatocytes from apoptosis could be related with
the resistance of some mTOR inhibitors in cancer therapies.
Keywords: Apoptosis.—Hepatocyte.—TNF.—Serum withdrawal.—Hepatic
failure.
INTRODUCCIÓN
El balance supervivencia/muerte celular en el hígado es necesario
para evitar un crecimiento anormal del mismo que desemboque en
diferentes patologías, como daño hepático, fibrosis o cáncer. Un des-
equilibrio entre las señales pro y antiapoptóticas intracelulares con-
lleva, a través de distintos mecanismos, a la activación de rutas de
señalización que dan lugar a la muerte celular por apoptosis del
hepatocito (1). Los estímulos proapoptóticos activan la muerte celu-
lar a través de dos vías fundamentales y convergentes: la vía de los
receptores de muerte y la vía mitocondrial. La insulina, IGF-I y EGF
son factores de supervivencia de los hepatocitos y su señalización vía
PI3K/Akt representa una ruta principal de supervivencia asociada
a la resistencia frente a la apoptosis y a la aparición de células ma-
lignas con fenotipo transformante. Uno de los sustratos de la ruta
PI3K/Akt es mTOR. La ruta mTOR/S6K1 controla diferentes funcio-
nes celulares entre las que se encuentran la proliferación y el creci-
miento de la masa celular (2).
La importancia de la proteína S6K1 en las rutas de señalización
que conducen al mantenimiento de la supervivencia celular y de la
homeostasis glucídica del organismo se ha puesto de manifiesto tras
la generación de ratones deficientes para esta proteína (3). Los ra-
tones nulos para S6K1 son aproximadamente un 20% más pequeños
al nacer. Este efecto es más notable en fases tempranas del desarro-
llo. Estos resultados indican un papel esencial del S6K1 en el creci-
miento celular (4, 5).
La inhibición de mTOR se considera a día de hoy una diana
terapéutica frente a distintos tipos de patologías tumorales (6-8).
Así, compuestos como la rapamicina y derivados, potentes inhibido-
res de mTOR, se encuentran en fases II y III de ensayos clínicos. Sin
embargo, la aparición de resistencias a dichos fármacos ha puesto
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