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VOL. 69 (1), BASES MOLECULARES DE LA APOPTOSIS

trímero que en asociación con el receptor Fas promueve su trimerización
que, a su vez, origina un agrupamiento intracelular de partes del receptor
denominadas dominios de muerte (DD, death domains. Esto permite que
una proteína adaptadora FADD (Fas-associated death domain) se asocie
con el receptor mediante una interacción entre dominios de muerte homo-
logos sobre el receptor y sobre FADD. Además de contener un DD,
FADD contiene un dominio efector de muerte (DED, death effector do-
main). Este permite la union de la procaspasa-8. La pro-caspasa-8 se
asocia al DED de FADD y se rompe para producir la caspasa-8 activa.

Factor inductor de la apoptosis (AIF)

Se ha clonado una molécula nueva asociada con la apoptosis de-
nominada factor inductor de la apoptosis (AIF). Al igual que el citocro-
mo c, AIF se localiza en la mitocondria y sale de ella en respuesta a un
estímulo de muerte. Se ha demostrado recientemente que la inactivación
genética de AIF vuelve a las células embrionarias resistentes a la muerte
celular inducida por privación de suero (factores de supervivencia). Ade-
más, el AIF es esencial para la apoptosis en la morfogénesis del ratón. La
muerte celular dependiente del AIF muestra características típicas de la
apoptosis y puede ser desacoplada genéticamente de la expresión de
Apaf1 y caspasa-9.

El AIF es una proteína que reside normalmente en el espacio in-
termembranal de la mitochondria. Este factor de 57 kD, posee una se-
cuencia de aminoácidos que presenta homología con la ferredoxina bacte-
riana y con las NADH-oxidoreductasas. Procede de un propeptido de 67
kD que contiene una secuencia de localización mitocondrial entre sus 120
primeros aminoácidos. El AIF maduro contiene un MLS putativo (se-
cuencia de localización mitocondrial). Cuando la célula recibe una señal o
mediante la inducción de la apoptosis con estaurosporina, el AIF sale de
la mitochondria, del mismo modo que el citocromo c, y se dirige al nú-
cleo; allí se une al DNA y desencadena la destrucción del DNA y la
muerte celular. En núcleos aislados, el AIF recombinante induce la con-
densación de cromatina y la fragmentación del DNA en fragmentos de 50
kb, pero no induce la rotura oligonucleosómica

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