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48ANALESRANFwww.analesranf.comImmunotherapy against glioblastoma multiformeLuc%u00eda S%u00e1nchez Prieto y %u00c1ngel Cuesta Mart%u00ednezAn. R. Acad. Farm.vol. 91. n%u00ba1 (2025) %u00b7 pp. 45-66Este gen se localiza en la banda cromos%u00f3mica10q26 y expresa una enzima reparadora delDNA que elimina los grupos alquilo de laguanina, impidiendo de esta forma los efectosletales de la QT con agentes alquilantes. Portanto, los pacientes que obtienen mayoresbeneficios con este tratamiento son aquelloscuyos tumores presentan una metilaci%u00f3naberrante en las citoquinas de losdinucle%u00f3tidos, ya que de esta forma el genestar%u00eda silenciado total o parcialmente y, porende, la expresi%u00f3n de la prote%u00edna MGMTestar%u00eda disminuida o ausente.Aproximadamente el 55% de los pacientes conGBM son resistentes a la TMZ por este sistemareparador del DNA. En resumen, el tratamiento del GBM, pesea que es amplio y emplea tanto la RQ, RT y QT,la esperanza de vida de los pacientes nosupera los 14 meses, y adem%u00e1s se acompa%u00f1ade recurrencias que pueden aparecer 7 mesesdespu%u00e9s del diagn%u00f3stico. Esto es un problema,ya que no hay una gu%u00eda de tratamiento paracombatir dichas recurrencias y la %u00fanicaesperanza de estas personas es entrar endiferentes ensayos cl%u00ednicos con tratamientosinnovadores.1.3. Retos en el tratamiento del GBMPara mejorar la terapia existente para eltratamiento del GBM, es importante tener encuenta tres factores importantes. En primerlugar, la selecci%u00f3n de las subpoblaciones m%u00e1sresistentes debido a la heterogeneidad deltumor; en segundo lugar, la barrera fisiol%u00f3gicaque protege a las c%u00e9lulas neuronales (BHE) delpaso de sustancias al espacio neuronal y, por%u00faltimo, la inducci%u00f3n de una fuerteinmunosupresi%u00f3n local que favorece la evasi%u00f3ndel SI. Todo ello limita la eficacia de lasinmunoterapias (IT) emergentes. 1.3.1. Heterogeneidad del tumor Como se ha mencionado anteriormente, lasc%u00e9lulas de GBM se caracterizan por ser muyheterog%u00e9neas y proliferar r%u00e1pidamente,infiltr%u00e1ndose en tejidos sanos y produciendoreca%u00eddas. Las c%u00e9lulas tumorales son de variasformas y tama%u00f1os, pero no solo sonheterog%u00e9neas en apariencia, sino tambi%u00e9n enexpresi%u00f3n g%u00e9nica y fenot%u00edpica (2).De esta manera, analizando los distintosperfiles de expresi%u00f3n g%u00e9nica, se establecieroncuatro subtipos moleculares de GBM:proneural, neural, cl%u00e1sico y mesenquimal, loque contribuye al desarrollo demicroambientes tumorales distintos quedeterminan la habilidad del tumor de invadirtejidos sanos, adem%u00e1s de ofrecer resistencia ala RT y QT. Cabe mencionar que los tumorespueden estar compuestos por variassubpoblaciones celulares diferentes, lo queaumenta la dificultad del tratamiento. La alteraci%u00f3n m%u00e1s frecuente identificada enel GBM es la p%u00e9rdida de heterogeneidad en laregi%u00f3n cromos%u00f3mica 10q, regi%u00f3n que contienegenes implicados en el control del ciclo celulary en la reparaci%u00f3n del DNA. Entre ellosdestacan genes como el PTEN (supresortumoral), el gen TP53, que codifica la prote%u00ednap53, o el gen RB1, tambi%u00e9n denominado gendel retinoblastoma, que controla la transici%u00f3nG1-S en el ciclo celular y el MGMT. Este %u00faltimoy, como se ha mencionado anteriormente,depende del patr%u00f3n de metilaci%u00f3n del DNA,como es el caso tambi%u00e9n de las mutaciones enH3F3A que afectan a amino%u00e1cidos cr%u00edticos (K27y G34) de la histona H3.3 (4, 5).Adem%u00e1s, las c%u00e9lulas tumorales del GBMacumulan mutaciones gen%u00e9ticas comunes quemodulan la liberaci%u00f3n y se%u00f1alizaci%u00f3n defactores de crecimiento como son el factor decrecimiento endotelial vascular (VEGF), elfactor de crecimiento epid%u00e9rmico (EGF), elfactor de crecimiento derivado de plaquetas(PDGF) y el factor de crecimientohepatocitario (HGF). Estas modificaciones enlas c%u00e9lulas tumorales hacen que se expresenen mayor medida dichos factores decrecimiento, haciendo que el tumor crezcam%u00e1s r%u00e1pido o evada el SI o invada tejidoscircundantes (2).