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Biological relevance of a mysterious hydroxyl group
relacionan Neu5Gc con el cáncer se encuentran todavía en
la infancia (47), éstos se están incorporando a su
prevención y tratamiento. La generación de anticuerpos
antigangliósido ha sido difícil debido a que, en general, los CÉLULAS MADRE Y MEDICAMENTOS DE
carbohidratos son poco inmunogénicos y es frecuente que
los anticuerpos IgM que se aislan tengan baja afinidad y
especificidad (48). Afortunadamente, se ha demostrado
que la vacunación con diversas glicoproteínas como
Neu5Gc-Tn que contienen Neu5Gc como azúcar terminal,
asociadas a la mucina MUC1, induce una respuesta
inmune en tumores epiteliales (49, 50).
Puesto que los niveles del gangliósido (Neu5Gc)GM3
están aumentados en el cáncer de mama humano y el
melanoma (51), su administración podría inducir la
generación de anticuerpos. En efecto, un ensayo clínico de
fase I ha indicado que la vacunación con proteoliposomas
que contienen (Neu5Gc)GM3 induce la producción de
anticuerpos en cáncer de mama avanzado (52).
En cuanto al desarrollo y utilización de anticuerpos
humanos, son pocos los que se conocen actualmente con
capacidad para reconocer selectivamente epítopos
glicánicos que contengan ácido Neu5Gc. La gran mayoría
de anticuerpos antigangliósidos son inmunoglobulinas M
(IgMs), mientras que los anticuerpos anti-Neu5Gc suelen
ser inmunoglobulinas G (IgG) (54). La inmunización de
ratones con el gangliósido (Neu5Gc)GM3 conjugado con
lipoproteínas de baja densidad permitió el aislamiento del
anticuerpo específico 14F7, que es capaz de discriminarlo
de (Neu5Ac)GM3 (53). Este anticuerpo es excepcional en
muchos aspectos y ha despertado gran interés. El
anticuerpo 14F7 pertenece a la subclase IgG1 y es
específico de tumores sólidos, produciendo la
desintegración de la membrana celular (55). Tras
humanizarse, 14F7 se está empezando a estudiar
clínicamente como una vacuna terapéutica para el
tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas
con el nombre de racotumumab (Vaxira®) (56).
Los aminoácidos de la cadena de la región variable que
contribuyen a la exquisita especificidad del anticuerpo
14F7 se han identificado a través de un extenso estudio de
mutagénesis (57) pero, debido fundamentalmente al gran
tamaño y flexibilidad de los gangliósidos y a pesar de la
utilización de numerosos abordajes (58), todavía no se
conocen las interacciones precisas de los complejos entre
estos ligandos y 14F7.
y los gangliósidos. Un estudio de la estructura
cristalina del fragmento Fab (Fragment antigen-binding)
de este anticuerpo y de su modelo docking con N-glycolyl
GM3 ha demostrado que Fab 14F7 contiene un lazo muy
largo que divide al lugar de unión al antígeno en dos
subsitios (59). Uno de éstos, formado exclusivamente por
aminoácidos de la cadena pesada, es el que se enlaza. El
grupo hidroximetilo que desicrimina N-glicolil GM3
versus N-acetil GM3 se sitúa en una cavidad hidrófila,
formando enlaces de hidrógeno con el grupo carboxilo de
Asp H52, el grupo NH indólico de Trp H33 y el grupo
hidroxilo de Tyr H50. Este nicho no es favorable para la
unión con el grupo metilo hidrófobo y, de hecho, la
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mutación de Asp H52 por residuos hidrófobos de tamaño
similar como valina o isoleucina imposibilita su enlace con
N-glicolil GM3.
6. CONTAMINACIÓN DE XENOTRASPLANTES,
ORIGEN BIOLÓGICO CON NEU5GC
La presencia de trazas de Neu5Gc puede ser un gran
problema clínico. La inmunoterapia con anticuerpos
monoclonales frente a epítopos tumorales se ha integrado
en los tratamientos del cáncer (trastuzumab contra HER2,
cetuximab contra el receptor EGF, o rituximab contra
CD20 son algunos ejemplos) (60). En la producción
industrial de estas glicoproteínas deberían evitarse medios
que contengan células que expresen Neu5Gc, a fin de
aumentar su vida media y reducir su inmunogenicidad. Se
ha demostrado que en la producción de cetuximab la
incorporación de Neu5Gc aumenta la formación de
complejos inmunes y promueve una mayor eliminación
(61).
Por otra parte, el cultivo de células madre embrionarias
humanas para su uso en terapias de reemplazamiento de
células y tejidos, no debe hacerse en sueros animales, ya
que éstos son fuente de Neu5Gc que se incorpora
metabólicamente a dichas células. Cuando éstas se
exponen a sueros humanos con anticuerpos específicos
anti Neu5Gc se produce su muerte in vivo, por ello es
necesaria la eliminación completa del Neu5Gc si se utiliza
suero humano y el uso de células madre embrionarias que
nunca se hayan expuesto a productos animales (62).
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