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Molecular modeling methodologies in the design, synthesis and rational explanation of results
libre de perturbación (FEP), simulaciones de MD metodologías de QM y /o MM.
(dinámica molecular), y cargas atómicas derivadas de
Figura 6. Superposición de confórmeros del R- y S-ketoprofeno en el centro activo de la lipasa donde se pone de manifiesto las diferentes
orientaciones del sustrato.(Figura original, no publicada).
Los resultados en ese estudio de 1999 probablemente Como consecuencia, varias estrategias alternativas se
representan la mejor predicción cuantitativa de la han desarrollado, destinadas a simplificar cálculos y evitar
enantioselectividad descrita hasta ahora en la bibliografía, el cálculo de la energía del estado de transición de la
pero a pesar de todo, la tasa de error aún puede reacción.
considerarse como elevada. Sin duda, la principal
dificultad a la hora de llevar a cabo una predicción Estas ideas se han aplicado en el estudio de
cuantitativa adecuada de la enantioselectividad deriva del enantioreconocimiento de alcoholes terciarios por
hecho de que, aunque se pueda establecer de una forma carboxilesterasas (16). Demostraron cómo una predicción
muy precisa cual es la energía libre del estado de cuantitativa de la enantioselectividad se puede realizar
transición del enantiómero preferentemente reconocido evitando el cálculo de la energía libre del estado de
dentro del centro activo, el otro enantiómero puede tener transición.
diferentes tipos de orientaciones, que implican
interacciones con diferentes zonas del centro activo (13- El análisis geométrico de los intermedios tetraédricos,
14) como se puede visualizar en la figura adjunta en el construido por docking manual y simulaciones de MD,
estudio realizado por nuestro grupo de investigación puso de manifiesto la correlación cuantitativa entre la
(Figura 6). Esta diferente orientación del R y S- enantioselectividad y un descriptor geométrico único,
ketopropfeno en el centro activo de la enzima conlleva una definido como la distancia entre el nitrógeno de la
diferente estereoselectividad y que puede predecirse in histidina catalítica y uno de los átomos de oxígeno del
silico cualitativamente y por tanto saber que enantiómero sustrato. Aunque la validez de este tipo de descriptores no
será reconocido preferentemente. se puede asumir como general, la identificación de
correlaciones similares en diferentes sistemas
6.1. Correlación entre la selectividad de la enzima y biocatalíticos representa una ruta original y sencilla para la
descriptores moleculares predicción de la enantioselectividad en un plazo razonable
de tiempo.
Dado que el cálculo preciso de la energía libre de una
reacción biocatalizada sigue siendo una tarea difícil, el 7. QSAR 3D PARA LA PREDICCIÓN DE LA
desarrollo de las alternativas más simples y directas es un ENANTIOSELECTIVIDAD
área activa de investigación.
Los métodos QSAR 3D (relaciones cuantitativas
Cabe señalar que para que una herramienta de estructura-actividad en tres dimensiones) utilizan los datos
predicción sea atractiva debe ser competitiva con el tiempo provenientes de simulaciones moleculares como entrada
empleado en el laboratorio para realizar un experimento. para el análisis estadístico multivariante y representan la
En general, no hay motivos para esperar dos meses para la fusión entre el Modelado Molecular y la Quimiometría.
predicción de una medida que puede ser realizada Aunque el uso de QSAR 3D está bien establecido en el
experimentalmente en dos semanas (15). diseño de fármacos, la aplicación de estos métodos en
Biocatálisis se ha llevado a cabo no hace muchos años.
En este sentido, los métodos de MD, FEP, y QM no Los trabajos pioneros de Tomic y cols (17-19) representan
son probablemente los más apropiados para el desarrollo un ejemplo de cómo las predicciones cuantitativas de kcat /
de modelos de predicción, al menos a la luz de los KM son viables a través de un enfoque QSAR 3D, que
instrumentos de cálculo comúnmente disponibles. correlaciona los descriptores sistema químico con los datos
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