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Molecular modeling methodologies in the design, synthesis and rational explanation of results
depende de la energía libre del estado transición de de la Los métodos mecacuánticos (QM) pueden superar
reacción. En este sentido, los denominados métodos ab estas limitaciones, ya que se basan en la solución de la
initio de la Mecánica Cuántica (QM) son capaces de ecuación de Schrödinger y aunque este enfoque sigue
reproducir los datos experimentales sin emplear siendo computacionalmente demasiado caro para ser útil
parámetros empíricos. Como es lógico al aumentar el como herramienta de predicción de rutina, el continuo
número de núcleos y de electrones, es mayor el número de crecimiento del poder computacional se espera que haga
funciones de base precisas para construir los orbitales más asequible los cálculos de QM.
moleculares (OMs), con las consiguientes dificultades de
cálculo que acarrea, En razón de la evaluación completa o Una solución intermedia se basaría en la utilización de
no de todas las integrales electrónicas, se puede hablar de métodos híbridos de QM-MM, los cuales tratan la parte
métodos ab initio y de métodos semiempíricos. El reactiva relativamente pequeña de los sistemas
inconveniente principal de la utilización de los métodos ab biocatalíticos a nivel de QM y todo lo demás por MM,
initio es que la complejidad del cálculo restringe sus ofreciendo una buena alternativa de cálculo.
aplicaciones a dianas químicas a nivel de unas pocas
decenas de átomos. Por tanto, la complejidad de un 4. SIMULACIÓN DE ANÁLOGOS DEL ESTADO DE
sistema biocatalítico limita drásticamente la posibilidad de TRANSICIÓN
aplicar métodos de QM, forzando a la Química
Computacional hacia el uso de métodos de Mecánica La cinética de las reacciones biocatalizadas depende de
Molecular Clásica (MM), basados en un conjunto de la energía libre de sus estados de transición, en las que las
ecuaciones y parámetros denominados Campos de Fuerza). especies químicas no son estables. Sin embargo, los
métodos de MM solo pueden usarse cuando las estructuras
La MM considera los átomos de una molécula como un son estables y además son incapaces de tratar la ruptura y
conjunto de masas interaccionando vía fuerzas armónicas formación de enlaces. La estrategia más común para
o elásticas. Esto permite la simulación de macromoléculas modelar in silico, las interacciones entre las enzimas
(como las proteínas), pero la naturaleza empírica de los hidrolíticas y sus sustratos a nivel de la MM es la
campos de fuerza que deben ser correctamente simulación del intermedio tetraédrico, que es una especie
parametrizados, hace que el tratamiento de cualquier química estable unida covalentemente al residuo catalítico
efecto electrónico sea inviable. Se han ajustado de la proteína y que imita el estado de transición de la
empíricamente las ecuaciones y los parámetros para que reacción.
coincida con los resultados experimentales. A un conjunto
de ecuaciones y parámetros se denomina campo de fuerza En la Figura 4 se representa el complejo acil enzima de
y la mayoría de programas de modelado molecular pueden la lipasa de Candida rugosa, y el R-y S-ketoprofeno en el
elegir entre varios campos de fuerza, como por ejemplo centro activo de la lipasa de C. rugosa, enantiómero
MM2 (o sus posteriores versiones MM3 y MM4) para preferentemente reconocido en la hidrólisis
moléculas pequeñas (4), Amber (5) para las proteínas estereoselectiva a partir de la mezcla racémica (7). Para la
(mejor opción, puesto que contempla las interacciones obtención de estos complejos en primer lugar se
electrostáticas de una forma más adecuada) o CHARMM obtuvieron los confórmeros de mínima energía por
(6). Mecánica Molecular y posteriormente se realizó una
dinámica Molecular.
Figura 4. Simulación del complejo tetraédrico acil enzima, entre el R-ketoprofeno y el S-ketoprofeno.
En el caso del R-ketoprofeno, el anillo de benceno mas los aminoácidos Ser209, His449, Glu341, mientras que en
externo queda hacia fuera del centro activo compuesto por el S-ketoprofeno el anillo queda mas hacia el interior del
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