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Molecular modeling methodologies in the design, synthesis and rational explanation of results
tridimensional de muchos biocatalizadores. Su “Polypill”, en personas con diagnóstico de enfermedad
conocimiento es fundamental para ambas disciplinas. En cardiovascular, hipertensión arterial o diabetes para el
muchas ocasiones la predicción de la actividad y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
selectividad de un biocatalizador ante un sustrato no
natural puede ser compleja. En este sentido, el modelado En la Tabla 1A se presenta una primera clasificación
molecular es la herramienta que conecta estas estructuras general de los métodos computaciones en función de que
con las observaciones experimentales. El modelado sean métodos de cálculo directos o indirectos.
molecular puede definirse como una descripción
simplificada o idealizada de un sistema molecular o En la Tabla 1B podemos ver la evolución de las
proceso entre moléculas, ideada para facilitar cálculos y distintas técnicas computacionales en función del
predicciones. Desde el punto de vista de la utilización de conocimiento que se tenga del sitio de unión o del
estas enzimas o células para llevar a cabo reacciones fuera receptor. Podemos decir de un modo general, que las dos
de su medio natural, es decir en los seres vivos, la estrategias seguidas habitualmente en modelado, son las
Biocatálisis se enriquece cuando los fenómenos que denominadas directas e indirectas tal y como se muestra en
generan y modulan la actividad catalítica de las enzimas se la Tabla 1A. En la primera se tienen que conocer las
estudian con una visión multidisciplinar. Las tecnologías y características tridimensionales de un receptor
herramientas moleculares han avanzado rápidamente en generalmente a partir de datos cristalográficos y se
los últimos 50 años, de tal manera que es posible plantear interpreta la actividad o inactividad de las moléculas en
hipótesis, diseñar experimentos e interpretar resultados términos de complementariedad con el receptor. Esto es lo
utilizando información tanto experimental como teórica. que se conoce por el término de “docking”. Los programas
de docking, anglicismo que puede traducirse por
Las Biotransformaciones serían, aquellos procesos en acoplamiento se han utilizado tradicionalmente para
los que se emplean biocatalizadores para la transformación realizar una exploración exhaustiva ligando proteína. Su
de sustratos no naturales para dicho biocatalizador y se objetivo es la obtención de la estructura del complejo
obtienen productos de alto valor añadido. receptor-ligando de energía más baja (se debe cumplir que
?E < 0), y el análisis de las principales interacciones
La Biocatálisis, al igual que la química orgánica, que implicadas en la unión fármaco-receptor.
ha evolucionado a partir de una descripción empírica a una
disciplina basada en el mecanismo y una ciencia basada en En la Figura 1A, podemos ver la interacción que se
la estructura, está también evolucionando a un diseño produciría entre la acetil colinesterasa de Torpedo
racional de la ciencia basada en la estructura. El comienzo californica (receptor), el cloruro de donepezilo (ligando) y
de la biocatálisis estuvo marcado por aproximaciones el THC (1). Por otra parte se comparan los valores de
empíricas como el cribado, (screening) o simples energía con análogos desarrollados en nuestro grupo de
extrapolaciones de sustratos conocidos. El modelado investigación y diseñados inicialmente en el ordenador
molecular puede ayudarnos a responder a importantes mediante técnicas computacionales y posteriormente
preguntas que se plantean al llevar a cabo un proceso sintetizados en nuestro laboratorio Figura 1B, para el
biocatalizado: i) Explicar a nivel molecular el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad de
comportamiento, en mucho casos conocido de una enzima. Alzheimer. El fármaco bloquea el sitio catalítico de la
ii) Sugerir como cambia la selectividad de una reacción enzima lo que impediría que se produjese la hidrólisis del
por modificación del sustrato, enzima o condiciones de neurotransmisor acetilcolina que es su sustrato natural.
reacción. iii) Predecir cuantitativamente el grado de Este conocimiento permitiría diseñar nuevos análogos más
estereoselectividad de una reacción catalizada por una potentes (2).
enzima.
La segunda estrategia, (estructura tridimensional del
No obstante, una vez diseñada la molécula cabeza de receptor no conocida), se basa en el análisis comparativo
serie diremos que el fármaco es un ligando de una diana de las características estructurales de sustancias conocidas
terapéutica, es decir el receptor biológico. Cuando el activas o inactivas con el fin de definir un farmacóforo
fármaco está incorporado en el vehículo adecuado para su (parte de la molécula que produce los efectos fisiológicos
administración terapéutica y puede alcanzar el proceso específicos de un medicamento) apropiado para la
bioquímico que debe modular, podemos hablar en actividad biológica estudiada siendo la aplicación mas
términos de medicamento, del cual decimos que el destacada las relaciones cuantitativas estructura actividad
fármaco es el principio activo. en tres dimensiones (QSAR 3D).
El diseño de fármacos multidiana (“multi-target”) es La predicción cuantitativa in silico de la actividad
decir, capaces de atacar varios objetivos simultáneamente, enzimática y la selectividad sigue siendo un objetivo de
más eficientes y con menos efectos secundarios, constituye gran interés en Biocatálisis.
un punto de inflexión en la tendencia de la investigación
farmacológica, ya que propone que la solución a una Los estudios de las dos últimas décadas han
patología sea sistémica en lugar de específica. Así un demostrado cómo las enzimas pueden utilizarse
medicamento puede constar de varios principios activos adecuadamente, tanto en disolución acuosa como en
(1). Actualmente se esta trabajando en la combinación de entornos no convencionales para éstas, como por ejemplo
varios componentes activos en una única píldora, la disolventes orgánicos, líquidos iónicos, etc., lo que permite
poner en práctica nuevas metodologías, incluso en los
ambientes más extremos.
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