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BET inhibitors. The odd compound (+)-JQ1

dependientes de ciclina e inducen apoptosis por un investigaciones en este sentido. Así se descubrió que los
mecanismo independiente de MY C, suprimiendo el factor compuestos derivados de 3,5-dimetilisoxazol-4-sustituído
de transcripción FOSL1 (16). Tambiés se sabe que BRD4 son también bioisósteros de N-acetil-lisina, y el análisis
interacciona con el dominio N-terminal del receptor con rayos X permitió conocer cuáles son las interacciones
androgénico, y que la inhibición de BRD4 con JQ1 inhibe responsables de su actividad y selectividad (21). En la
la actividad proliferativa e invasora de las células de Figura 5 se muestran esquemáticamente las interacciones
cáncer de próstata resistente a la castración (17). del compuesto 2 con BRD4.

Los primeros hallazgos preclínicos obtenidos con JQ1 Tyr-97
fueron la base para la creación de la empresa Tensha
Therapeutics, que se dedica fundamentalmente a H Asn-140
desarrollar inhibidores de bromodominios colaborando con
distintos grupos de investigación. Esta empresa busca O KAc-binding HN OO
derivados de JQ1 que tengan minimizados sus efectos H pocket O
secundarios adversos y evite la aparición de resistencias,
debidas sobre todo a los múltiples mecanismos por los que H OH HH Asp-144
puede expresarse el gen MY C. NO O

Un análogo de JQ1 denominado I-BET762 H3C CH3 H
(GSK525762), desarrollado por GSK para el tratamiento
de la sepsis (18), es un inhibidor BRD4 que se ensayó a H3C O OH
instancias de Bradner en un paciente con NMC sin éxito, O HHO
aunque la extracción de sus células tumorales y su
posterior administración a ratones permitió disponer de un 2 CH3 H H H
modelo animal de NMC. Es evidente que el hallazgo de un OH OO
tratamiento para ese carcinoma es problemático, ya que su
agresividad y la escasez de pacientes diagnosticados ZA channel
dificulta su reclutamiento para iniciar ensayos clínicos.
Esta es la razón por la que se creó en 2011 un registro Figura 5. Representación esquemática de las interacciones del
internacional de estos pacientes compuesto 2 y la proteína BRD4 humana.
(http://www.nmcregistry.org). Aceptando la necesidad de
administrar dosis mayores de I-BET762, o de combinarlo La optimización de 2 por sustitución del grupo 1-
con otros fármacos, se inició en el año 2013 su desarrollo hidroxietilo por diversos grupos arilmetanol y del grupo
clínico ensayándose actualmente en diversos tipos de
cáncer (ver: ClinicalTrials.gov identifier: NCT01587703). etoxilo por acetiloxi originó el compuesto 3, que mostró
una gran actividad antiproliferativa en una línea celular de
Otros análogos estructurales de JQ1 son OTX015, que leucemia mieloide aguda (22).
inhibe los bromodominios BET 2, 3, y 4 y se encuentra en
ensayos clínicos de fases I/II contra diversas malignidades NO
(19); I-BET151 (GSK1210151A), que reduce la expresión
de los genes MY C, BCL2 y CDK6 y ha mostrado ser H3C CH3
eficaz en animales modelo de leucemia de linaje mixto
(MLL) (20); y TEN-010 (NCT-01987362), que inhibe O
BRD4 impidiendo su enlace al gen MY C y ha entrado en
ensayos clínicos de fase I en pacientes con NMC o H3C O
tumores sólidos avanzados. La estructura del último
fármaco no se ha publicado hasta el momento. OH
3

Cl Cl Figura 4. Estructura de teixobactina.

NO H3C NO N CH3 4. OTRAS POSIBLES APLICACIONES
H3CO O TERAPÉUTICAS DE LOS INHIBIDORES DE
H3CO CH3 H3C OH H3C BROMODOMINIOS BET
S N N
HN HN NH 4.1. Modulación de la respuesta inmune
NN NN CH3
N Además de su potencial como fármacos antitumorales,
los inhibidores BRD pueden ser de interés para la
H3C N H3C N modulación de la respuesta inmune, ya que la inhibición de
las señales inducidas por la interacción de estos
IBET762 OTX015 IBET151 (GSK1210151A ) bromodominios con la cromatina puede disminuir la
expresión exagerada de proteínas inflamatorias. Ya hemos
3. OTROS BIOISÓSTEROS DE N-ACETIL- mencionado anteriormente que el compuesto I-BET762 es
LISINA. DERIVADOS DE 3,5- un inhibidor BRD4 desarrollado por GSK para el
DIMETILISOXAZOL tratamiento de la sepsis. JQ1 también podría ser útil en el

Los trabajos mencionados anteriormente demostraron 217
que es posible inhibir con moléculas pequeñas el enlace al
bolsillo KAc de los bromodominios, e impulsaron otras

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