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ANALES?DE?LA?REAL?ACADEMIA?NACIONAL?DE?FARMACIA? Scientific News

ISSN (Online) 1697-4298 analesranf.com

BET inhibitors. The odd compound (+)-JQ1

Title in Spanish: Inhibidores BET. El singular compuesto (+)-JQ1

Carmen Avendaño1

1Académica de Número de la Real Academia Nacional de Farmacia, Madrid

A BSTRACT: The serendipitous discovery of RES UMEN: El descubrimiento fortuito de los
(bromodomain extra-terminal) (BET) inhibitors, inhibidores BET (bromodomain extra-terminal), y en
especially of the BRD4 bromodomain inhibitors, has especial de los inhibidores del bromodominio BRD4, ha
allowed modulation of gene transcription with permitido modular con fármacos epigenéticos la
epigenetic drugs. This is the case of protooncogen c- transcripción del protooncogén c-MY C, entre otros
MY C and other genes involved in carcinogenesis and genes implicados en la carcinogénesis y otras
different disfunctions. These drugs, that include the disfunciones. Estos fármacos, entre los que se encuentra
compound (+)-JQ1, have shown their potencial as el compuesto (+)-JQ1, han mostrado su potencial como
anticancer agents, immunomodulators, male anticancerosos, inmunomoduladores, anticonceptivos
contraceptives, antiviral, or heart failure masculinos, antivirales, o agentes preventivos del fallo
chemopreventive agents, among others. In this review cardíaco. En esta revisión se analiza su descubrimiento,
we analyze their discovery, structure, mechanism of estructura, mecanismo de acción y sus perspectivas
action and future perspectives. futuras.

*Corresponding Author: avendano@farm.ucm.es An Real Acad Farm Vol. 81, Nº 3 (2015), pp. 214-220
Received: July 20, 2015 Accepted: October 27, 2015 Language of Manuscript: Spanish

1. INTRODUCCIÓN (a) Proteínas escritoras y borradoras

La búsqueda de ligandos de proteínas epigenéticas se Histona
ha dirigido fundamentalmente a las enzimas que modifican
la cromatina en el nucleosoma actuando como “escritoras” NH2 H
(writers) o “borradoras” (erasers) (Figura 1a) (1). Sin NH2 Proteínas escritoras N
embargo, los residuos de lisina acetilados de la cromatina
y de otras proteínas son también lugares de reconocimiento NH2
y enlace específicos de otras proteínas epigenéticas
“lectoras” que contienen porciones denominada H2N Proteínas borradoras H2N
bromodominios (BRDs) (2). Dentro de la familia BET ADN
(bromodomain-containing proteins) es particularmente Grupo metilo
importante la isoforma BRD4, ya que sus inhibidores (b) Proteínas lectoras Grupo acetilo
(entre los que se encuentra el compuesto JQ1) desactivan
la transcripción del ADN (Figura 1b). H BRD4
N
Los protooncogenes MY C codifican la síntesis de
factores de transcripción que se unen al ADN para regular NH2
la expresión de múltiples genes implicados en la
regulación del ciclo celular, la proliferación, Efectos en la
diferenciación, apoptosis e inmortalización. A finales de expresión genética
los años 1970 se descubrió la capacidad de las formas
mutadas o amplificadas del tipo c-MY C (el más estudiado H2N
de estos protooncogenes) para promover muchas clases de JQ1
cáncer. Sin embargo, debido fundamentalmente a que no
se conoce ninguna porción estructural de la proteína c-Myc H BRD4
responsable del reconocimiento y enlace de ligandos, los N
esfuerzos realizados para descubrir fármacos que inhiban
su acción carcinogenética han fracasado hasta el momento. NH2

H2N

Figura 1. (a) Proteínas epigenéticas lectoras y borradoras. (b).
Inhibición de la proteína epigenética lectora BDR4 por el
compuesto JQ1.

James Bradner, un investigador del Dana-Farber
Cancer Institute de Boston que es también Assistant
Professor en la Harvard Medical School, ha demostrado en

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