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BET inhibitors. The odd compound (+)-JQ1
fechas recientes que este objetivo puede lograrse de forma II catalice la elongación del ARNm implicado en la
indirecta con inhibidores de la proteína “lectora” BRD4. biosíntesis de la proteína c-Myc. Al impedir que los
Ésta reconoce e interacciona con residuos N-acetilados de residuos de N-acetil-lisina de la cromatina sean “leídos”,
lisina presentes en las histonas promoviendo el los inhibidores BRD4 impiden la transcripción del ADN
reclutamiento del factor B de elongación transcripcional
positiva (P-TEFb), que es esencial para que la polimerasa (ver una representación esquemática en la Figura 2).
BRD4 BRD4
Bromodominio Gen MYC Expresión de MYC Proliferación
Gen MYC activada de células
cancerosas
Niveles del factor de
transcripción c-Myc
elevados
BRD4
Bloqueo del Se impide la activación
bromodominio del gen MYC
Inhihibidores de BRD4:
JQ1, TEN-010 , etc
Figura 2. Los inhibidores de BRD4 impiden la activación de la expresión de c-MYC.
2. INHIBIDORES BET. DESCUBRIMIENTO Y R3 Cl
MODO DE ACCIÓN DE (+)-JQ1 Y SUS
ANÁLOGOS R20 H3C N O CH3
R1
El descubrimiento de fármacos epigenéticos está en su N H3C O CH3
infancia y hay muy pocas herramientas biológicas y R2 S CH3
químicas, como anticuerpos de proteínas epigenéticas o
inhibidores o activantes selectivos, para su estudio. S NN NN
Aunque el descubrimiento de los inhibidores BET fue
fortuito, hoy se conocen varios peptidomiméticos, en su R21 N H3C N
mayoría derivados de benzodiazepinas y tienodiazepinas
(3), con esta actividad (4). Hay que recordar aquí que las Fórmula general 1 (+)-JQ1
1,4-arenodiazepinas son “estructuras privilegiadas” que
El interés de Bradner por la epigenética se había
pueden actuar como miméticos de los giros ß y hélices generado en una estancia postdoctoral que realizó en 2004
a de péptidos y proteínas. con Stuart Schreiber, cuyo grupo de investigación trataba
entonces de encontrar inhibidores de unas proteínas
Su descubrimiento surgió en el año 2011 cuando, “borradoras” que habían despertado gran interés como
tratando de identificar por cribado de alto rendimiento dianas de fármacos antitumorales: las desacetilasas de
inductores de la expresión de apoliproteína A1 (APOA1) histonas (HDACs). De hecho, la FDA aprobó en el año
potencialmente útiles en el tratamiento de la 2006 vorinostat y romidepsina, dos de estos inhibidores,
ateroesclerosis, se observó que las moléculas activas se para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T.
unían selectivamente a diversas proteínas BET (5).
Anteriormente se había publicado que algunas Chris French, un patólogo experto en un cáncer
tienotriazolo-1,4-diazepinas de fórmula general 1, con humano escamoso muy agresivo denominado carcinoma
actividad inmunomoduladora por inhibir el antígeno CD28 de la línea media de la proteína nuclear del testículo
en las células T (6), se enlazan a BRD4 (7). Basándose en (NUT) [nuclear protein in testis (NUT) midline carcinoma
estos hallazgos, Bradner y colaboradores sintetizaron el (NMC)], había demostrado en el año 2003 que este cáncer
compuesto JQ1, cuya enantiómero dextrógiro resultó muy se produce por una translocación que origina el oncogén
selectivo para enlazarse a las proteínas con BRD4-NUT, cuyo producto actúa como una proteína
bromodominios BET (8). “lectora” bloqueando la diferenciación epitelial y
manteniendo a la célula en un permanente estado
proliferativo. Como no se conocían inhibidores de
proteínas “lectoras”, French y Bradner decidieron
administrar vorinostat a un niño diagnosticado con este
tipo de cáncer. Aunque el tumor parecía responder en un
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