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primer momento, la toxicidad de este fármaco obligó a
suspender el tratamiento. Fue entonces cuando, dado que
BRD4 estaba implicada en este subtipo raro e incurable de
carcinoma, enfocaron su atención hacia esta proteína como
posible diana (9). Para encontrar ligandos con actividad
óptima, el grupo de Bradner analizó las relaciones
estructura-actividad de diversos compuestos y utilizó el
modelado molecular basándose en la estructura cristalina
del bolsillo de BRD4 al que se unen los residuos de N-
acetil lisina de las histonas. Así se descubrió que el
enantiómero (+)-JQ1, denominado así por haber sido
sintetizado por el miembro del equipo de investigación Jun
Qi, se enlazaba específicamente a BDR4 impidiendo que
interactúe con dichos residuos. El compuesto (+)-JQ1 es
una tieno-triazolo-1,4-diazepina sustituída en la posición
C-6 por el grupo funcional carboxilato de terbutilo, que
permite una fácil modificación y por tanto una mayor
Figura 3. Representación esquemática de las interacciones de (+)-JQ1 con el lugar de unión de BRD4 y N-acetil lisina.
Figura 4. Estructura tridimensional generada por la base de datos
Protein data Bank, referencia 3MXF, visualizada con Chimera
1.81.
En el otoño de 2011 los ensayos preclínicos
demostraron que JQ1 induce la diferenciación y paraliza el
crecimiento de células cancerosas procedentes de tejidos
de un paciente con carcinoma NMC, ralentizando también
el desarrollo de este tumor en ratones modelo. Más tarde,
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Carmen Avendaño
diversidad en el caso de que ésta fuera necesaria. Este
agrupamiento también disminuye el reconocimiento y el
correspondiente enlace a los receptores de benzodiazepina
del sistema nervioso central, aunque es responsable de que
su vida media sea bastante corta.
La difracción de rayos X del complejo que forma (+)-
JQ1 con BRD4 mostró que la porción de metiltriazol
ocupa en un bolsillo hidrófobo el lugar de unión de acetil
lisina (KAc). Los dos átomos de nitrógeno adyacentes del
anillo 1,2,4-triazol mimetizan el grupo carboxamida y se
unen a través de enlaces de hidrógeno al grupo NH2 de la
asparragina 140 y al grupo hidroxilo de la tirosina 97, en
este caso a través de una molécula de agua, mientras que el
sustituyente metilo del anillo de triazol se enlaza al lugar
que ocupa el grupo metilo del acetilo (Figuras 3 y 4).
también se demostró que JQ1 suprime la transcripción de
MY C. Cuando se estudiaron sus efectos en células de
leucemia mieloide aguda (AML) se observó que los
niveles del gen MY C descendían rápidamente, la
multiplicación celular cesaba y las células empezaban a
diferenciarse (10).
Además de su implicación en la AML, el
funcionamiento de BRD4 es vital en el desarrollo de otros
linfomas y mielomas (11). De hecho, las líneas celulares
procedentes de muchos pacientes de mieloma múltiple son
muy sensibles a (+)-JQ1, de forma que éste prolonga en
un 50% la vida de ratones con este tipo de tumor. Además,
dado que la unión de JQ1 a BRD4 atenúa la señalización
que se origina en respuesta al daño en el ADN, se supone
que JQ1 debe producir una acción sinérgica si se utiliza
junto al inhibidor de proteasoma bortezomib aumentando
su letalidad, lo que podría alargar la vida de los enfermos
de mieloma múltiple otros 3-5 años (12). También puede
ser útil en otros cánceres en los que la sobreexpresión de c-
MY C juega un papel importante (13), como el cáncer de
páncreas (14) y el carcinoma celular de Merkel (MCC), un
tumor neuroendocrino de la piel muy agresivo que
actualmente no tiene tratamiento (15). Recientemente se ha
demostrado en células de osteosarcoma que los inhibidores
BET actúan sinérgicamente con los inhibidores de cinasas