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CARMEN
AVENDAÑO

Aunque
los
efectos
secundarios
eran
semejantes
a
los
que
produce
la

quimioterapia
convencional,
Mylotarg®
se
aceptó
rápidamente,
produciendo
unas

ganancias
de
7,6
millones
de
dólares
en
el
cuarto
trimestre
del
año
2000.
La
vida

de
este
conjugado
parece
que
no
ha
acabado,
ya
que
este
año
se
ha
publicado
un

estudio
clínico
en
Fase
3
concluyendo
que
el
uso
de
dosis
más
bajas
y
fraccionadas

permite
la
liberación
acumulativa
de
la
citotoxina
y
aumenta
la
supervivencia
de

los
pacientes
con
leucemia
mieloide
aguda
(6).

Actualmente,
se
quieren
encontrar
nuevas
moléculas
para
enlazarlas
a

anticuerpos
y
nuevas
formas
de
conexión,
así
como
manipular
los
anticuerpos
de

forma
que
pueda
controlarse
el
lugar
de
unión
y
el
número
de
moléculas
que
se

desee
enlazar.
De
los
20
fármacos
antitumorales
que
Genentech
tiene
actualmente

en
estudios
clínicos,
8
son
ADCs.
Lo
mismo
ocurre
en
la
unidad
de
oncología
de

Pfizer
o
en
la
firma
Celtic
Therapeutics.

Las
citotoxinas
que
se
enlacen
al
anticuerpo
han
de
ser
extremadamente

potentes.
Seattle
Genetics
ha
utilizado
auristatinas
e
ImmunoGen
maitansina,

antimitóticos
inhibidores
de
la
polimerización
de
tubulina.
En
la
búsqueda
de

diversos
mecanismos
de
citotoxicidad,
se
estudian
en
la
actualidad
agentes

bisalquilantes
con
estructura
de
pirrolo[1,4]benzodiazepinas,
y
se
trata
de
evitar

que
los
costes
de
las
citotoxinas
seleccionadas
eleven
todavía
más
el
coste
total
del

tratamiento.
Pfizer
explora
con
prefencia
citotoxinas
de
origen
natural
sintetizadas

por
ingeniería
microbiana,
y
utiliza
métodos
semisintéticos
para
obtener
análogos

que
puedan
acoplarse
a
un
grupo
conector.
Tanto
en
Adcetris®
como
en
T-­-DM1

este
grupo
conector
es
estable,
por
lo
que
el
conjugado
se
internaliza
en
las
células

antes
de
que
la
citotoxina
se
libere
por
la
acción
de
enzimas
en
el
primer
caso,
o

por
digestión
en
el
lisosoma
en
el
segundo.

Respecto
a
los
grupos
conectores
se
trabaja
para
que
sean
poco
estables
(a

veces
puede
ser
ventajoso),
o
muy
estables
para
que
se
libere
la
toxina
tras
la

internalización
o
para
que
la
toxina
emigre
a
través
de
la
membrana
celular
a
las

células
vecinas.
Al
mismo
tiempo,
la
citotoxina
tiene
que
conjugarse
de
forma

apropiada,
sin
desactivarse
al
unirse
a
través
del
gupo
conector.
Pfizer
está

utilizando
el
mismo
conector
y
la
misma
citoxina
de
Mylotarg®
en
inotuzumab

ozogamicina,
otro
ADC
que
se
encuentra
en
fase
clínica
II
para
el
tratamiento
de

linfomas
no
Hodgkin,
pero
aquí
el
anticuerpo
[(HzIgG4SerPro)-­-Lys-­-NH2]
se
dirige

a
CD22,
un
receptor
mucho
más
específico
que
CD33
al
que
se
dirigía
Mylotarg®.

Finalmente,
ImmunoGen
acaba
de
recibir
la
aprobación
de
la
FDA
para

comenzar
los
ensayos
clínicos
con
IMGN853
(M9346A-­-sulfo-­-SPDB-­-DM4),
un

producto
para
el
tratamiento
de
cánceres
de
ovario
y
otros
tipos
de
tumores

sólidos
que
sobreexpresan
el
receptor
1
del
ácido
fólico
(FOLR1)
que
está
formado

por
el
anticuerpo
monoclonal
M9346A,
que
se
une
selectivamente
a
dicho

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