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VOL. 73 (4), 1079-1092, 2007 SÍNTESIS DE NUEVOS ANTITUMORALES...
Se están preparando varias familias de análogos simplificados de
éstos y otros compuestos cabeza de serie, con objeto de contribuir
al establecimiento de relaciones estructura-actividad, siendo otro de
los objetivos la simplificación de las moléculas prototipo con la fina-
lidad de encontrar compuestos bioactivos con una mejor accesibili-
dad sintética que los productos naturales.
La actividad citotóxica in vitro de los compuestos sintetizados se
estudia en varias líneas de tumores sólidos, en colaboración con los
laboratorios PharmaMar y se han iniciado diversos estudios con la
ayuda de otros colaboradores externos para esclarecer cuáles son
sus dianas y postular sus mecanismos de acción.
RESULTADOS
Iniciamos el proyecto poniendo a punto una nueva estrategia
sintética que hasta ahora ha demostrado gran versatilidad y muy
buen rendimiento para obtener trans y cis derivados de tetrahidro-
pirazino[1,2-b]isoqinolina-1,4-dionas, que son compuestos tricíclicos
que contienen los anillos A-C de los antibióticos citotóxicos citados
(19-21) y (23). Esta estrategia permite una gran versatilidad de los
sustituyentes de anillo A, partiendo de aldehídos aromáticos conve-
nientemente sustituidos, y del anillo B, utilizando acetales de dife-
rentes aldehídos. También se está desarrollando una metodología
sintética que parte del sistema tricíclico constituído por los anillos
C-E (22) y (24). Según nuestros resultados, los sistemas tricíclicos
anteriormente comentados no sólo son precursores de los compues-
tos modelo, en los que se puede introducir una gran variedad estruc-
tural, sino que posibilitan además el hallazgo de estructuras más
simples que retengan la actividad citotóxica.
El estudio in vitro de los primeros análogos de los antitumorales
tetrahidroisoquinolínicos que se obtuvieron, entre los cuales los
compuestos 1-8 se mencionan como ejemplos representativos, se
realizó frente a las líneas celulares HT-29 (adenocarcinoma colorec-
tal humano- ATCC # HTB-38), MDA-MB 231 (adenocarcinoma de
mama humano- ATCC # HTB-26), y A-549 (carcinoma de pulmón
humano- ATCC # CCL-185). Muchos de estos compuestos se sinteti-
zaron utilizando el dimetil acetal de N-ftalimidoacetaldehído a fin de
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