Page 270 - 73_04

CARMEN AVENDAÑO ANAL. REAL ACAD. NAC. FARM.

Palabras clave: síntesis, citotoxicidad, productos naturales, pirazinoisoquino-
linas.

SUMMARY

Synthesis of new antitumour agents through structure manipulation of
natural models of marine origin

Several series of pyrazino[2,1-b]isoquinoline and 6,15-iminoisoquino[3,2-b]-3-
benzazocine compounds related to marine antitumour natural products are being
synthesized and their in vitro cytotoxic activities are being evaluated against three
human cancer cell lines. The key synthetic step is based on the synthesis of pyra-
zinoisoquinoline-1,4-diones by the one-pot N-alkylation-cyclization of 3-arylme-
thylpiperazine-2,5-dioxosilyllactims with aldehyde dimethyl acetals or through
different a-amidoalkylation reactions and intramolecular cyclizations of Pictet-
Spengler type. Pyrazino[2,1-b]isoquinolines, pyrazino[2,1,6-bc]isoquinolines, 6,15-
iminoisoquino[3,2-b]-3-benzazocines and other more complex octacyclic com-
pounds have been obtained and derived in some cases to precursors of alkylating
iminium ion species. The micromolar an submicromolar cytotoxic activity found
up to date is apparently uninfluenced by the ability to generate intermediates
which would permit covalent bonding to DNA.

Key words: synthesis, cytotoxicity, natural products, pyrazinoisoquinolines.

INTRODUCCIÓN

La química combinatoria ha permitido desde hace unos 25 años
la optimización de muchos compuestos activos naturales o de sínte-
sis que finalmente se han introducido en la terapéutica, pero no ha
dado lugar hasta el momento a ningún fármaco de novo, por lo que
las expectativas que había creado esta técnica se han limitado mu-
cho. Por contraposición, la antigua estrategia basada en la utiliza-
ción de productos naturales como fuente de inspiración para la crea-
ción de nuevos fármacos, continúa estando de actualidad. Por
ejemplo, en el período de 1981 a 2002, de 74 fármacos sintéticos
desarrollados para el tratamiento de la hipertensión, 48 mimetizan
de una u otra manera a compuestos naturales, y 7 de cada 10 fár-
macos antimigraña mimetizan a la serotonina. Las cifras son par-
ticularmente relevantes en las enfermedades infecciosas y en el cán-
cer. En este último caso, aún dejando aparte productos biológicos

1080