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ELISA FERNÁNDEZ MILLÁN Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.

condrial para la adecuada regulación del crecimiento y proliferación
de las células ß.

Es sorprendente que la respuesta replicativa de las células ß de los
islotes subnutridos no esté aumentada a 3 mM de glucosa en relación
al grupo control, cuando, en condiciones basales, hemos encontrado
que la fosforilación de Akt, PKC?, GSK3, 4E-BP1 y p70S6K sí estaba
significativamente elevada. Sin embargo, basándonos en la literatura
se sabe que para que se produzca la mitogénesis de las células ß es
necesaria no sólo la participación de Akt, si no también la de las Erk-
1/2 y, en condiciones basales, esta última vía no se vio afectada. De
hecho, el incremento observado en los islotes procedentes de fetos
subnutridos en los niveles de IRS-2 tampoco tuvo efecto alguno sobre
la activación, inducida por glucosa e IGF-1, de Erk-1/2, a pesar de que
la proteína IRS-2 es común a las dos vías. Estos resultados coinciden
con los obtenidos por otros autores en células INS-1 (36). Aunque el
metabolismo de la glucosa también media la activación de las Erks, la
cascada de señales que provoca dicha activación es distinta de la im-
plicada en la estimulación de mTOR (40). Así, al contrario de lo que
ocurría con mTOR, no hemos encontrado diferencia alguna en los
niveles de fosforilación de las Erks entre los grupos control y sub-
nutrido.

Nuestros resultados demuestran que los islotes de fetos proce-
dentes de madres subnutridas presentan múltiples alteraciones en la
ruta de señalización del IGF-1, lo que provoca una mayor activación
de la vía del IRS-2/PI3K/Akt/mTOR y una respuesta mitogénica a
glucosa e IGF-1 más potente. Todos estos cambios moleculares pue-
den estar contribuyendo al aumento de la masa de células ß encon-
trado en los fetos subnutridos. Asimismo, y dado que el IRS-2 des-
empeña un importante papel promoviendo la supervivencia (36) y
la neogénesis de las células ß (34), el hecho de estar aumentado su
contenido en los islotes subnutridos sugiere que ambos procesos
podrían estar implicados en el incremento de la masa de células ß
descrito en esta población (Figura 11).

En conclusión, nuestro modelo animal de subnutrición intraute-
rina y crónica, es una herramienta muy útil para analizar, in vivo
e in vitro, los efectos que distintos factores puedan tener sobre el
desarrollo, crecimiento y funcionalidad de las células ß. La compren-

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