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VOL. 72 (1), 5-25, 2006 HIPÓTESIS GLUTAMATÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA...

INTRODUCCIÓN

Regulación de los niveles de glicina en la sinapsis
glutamatérgica: Transportador de glicina de alta afinidad.

La glicina es necesaria, junto con el glutamato, para la activación
de los NMDARs, pero durante mucho tiempo ha existido una polé-
mica importante sobre el papel fisiológico de la misma en la sinapsis
glutamatérgica. Esto se debió al hecho de que la afinidad del sitio de
glicina es tan alta que muchos autores pensaron que estaría tónica-
mente saturado a las concentraciones de glicina habituales en la
hendidura sináptica (1). Sin embargo, cálculos teóricos basados en
las propiedades electrofisiológicas de los transportadores de glicina
indicaban que estas proteínas podrían reducir la concentración de
glicina en el emplazamiento local del NMDAR hasta una concentra-
ción de 1 µM o menos, es decir, hasta niveles no saturantes (2). Esta
posibilidad se ha visto reforzada por estudios funcionales recientes
que muestran que el compuesto N-(3-4’-fluorofenil)-3-(4’-fenilfenoxi)
propil-sarcosina (NFPS), un inhibidor específico del transportador
de glicina GLYT1, potencia las respuestas mediadas por NMDA tan-
to in vitro como in vivo (3, 4).

El transportador de glicina GLYT1 se encuentra óptimamente
localizado para regular la concentración de glicina en el microentor-
no de NMDAR, puesto que en cerebro de rata se ha observado una
colocalización de la forma neuronal de GLYT1 con marcadores de
las sinapsis glutamatérgicas (5). De hecho, GLYT1 está físicamente
asociado a NMDAR como han demostrado experimentos de inmuno-
precipitación.

En vista de esta asociación entre GLYT1 y la función de NMDAR,
no es sorprendente el que este transportador se haya convertido en
una diana importante para el desarrollo de fármacos antiesquizo-
frénicos. La idea básica de estos estudios es la de incrementar la ac-
tividad del receptor de NMDA, disminuida en los pacientes esquizo-
frénicos, mediante el incremento de la concentración extracelular de
glicina que ha de producirse tras la inhibición del transportador.
De hecho, varios estudios preclínicos recientes con los inhibidores
de GLYT1 NFPS y ORG 24598 apuntan en esa dirección (6). Además,
un estudio clínico con el inhibidor de GLYT1 sarcosina ha revelado

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