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ANALES 7. REFERENCIAS
RANF
1. Chatterjee S b, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. The Lancet.
www.analesranf.com 2017;389(10085):2239-51.
de BB2 por tcPtP. más en concreto, nuestras simulaciones han re- 2. Wong E, Backholer K, Gearon E, Harding J, Freak-Poli R, Stevenson C, et
velado cómo el papel clave lo juega la falta de un residuo de feni- al. Diabetes and risk of physical disability in adults: a systematic review
lalanina en la tcPtP que estabiliza el complejo enzima-receptor a and meta-analysis. The Lancet Diabetes & Endocrinology.
través de interacciones de apilamiento-p y además contribuye a la 2013;1(2):106-14.
energía libre de unión y por tanto a la afinidad de forma decisiva.
si bien, los enlaces de hidrógenos son de las interacciones intermo- 3. Gómez-Huelgas R, Martínez-Castelao A, Artola S, Górriz JL, Menéndez E.
leculares más fuertes, el anormal entorno hidrofóbico del bolsillo Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal
alostérico parece favorecer mucho más las interacciones de carácter crónica. Medicina Clínica. 2014;142(2):85.e1-.e10.
apolar y aromáticas, acusando la repercusión que tiene el residuo
de Phe280 en PtP1b. 4. Frangioni JV, Beahm PH, Shifrin V, Jost CA, Neel BG. The nontransmem-
brane tyrosine phosphatase PTP-1B localizes to the endoplasmic reticulum
La combinación de estas dos aproximaciones computacionales via its 35 amino acid C-terminal sequence. Cell. 1992;68(3):545-60.
no sólo ha servido de base para hacer una propuesta sólida acerca
de esta selectividad y generar un modelo cualitativo, sino que podrá 5. Feldhammer M, Uetani N, Miranda-Saavedra D, Tremblay ML. PTP1B: A
utilizarse para el diseño de nuevos inhibidores puesto que ha de- simple enzyme for a complex world. Critical Reviews in Biochemistry and
mostrado, y especialmente los cálculos de energía libre, ser capaz Molecular Biology. 2013;48(5):430-45.
de discernir las diferencias y los determinantes que hacen que esta
unión sea favorable hacia PtP1b, en acorde a los valores experi- 6. Barr AJ. Protein tyrosine phosphatases as drug targets: strategies and
mentales. challenges of inhibitor development. Future Medicinal Chemistry.
2010;2(10):1563-76.
Del mismo modo, se ha puesto de manifiesto como estas téc-
nicas computacionales constituyen una herramienta de gran utilidad 7. Elchebly M, Payette P, Michaliszyn E, Cromlish W, Collins S, Loy AL, et al.
para comprender procesos bioquímicos a nivel molecular. Así pues, Increased Insulin Sensitivity and Obesity Resistance in Mice Lacking the
este estudio también abre una puerta para el diseño racional de Protein Tyrosine Phosphatase-1B Gene. Science. 1999;283(5407):1544-
fármacos dirigidos a esta diana y que presenten la selectividad su- 8.
ficiente para progresar en ensayos clínicos.
5. LISTADO DE ABREVIATURAS 8. Johnson TO, Ermolieff J, Jirousek MR. Protein tyrosine phosphatase 1B
inhibitors for diabetes. Nature Reviews Drug Discovery. 2002;1:696.
Organización mundial de la salud (Oms), diabetes melli-
tus tipo II (DmII), Proteína tirosina fosfatasa 1b (PtP1b), proteína 9. Hussain H, Green IR, Abbas G, Adekenov SM, Hussain W, Ali I. Protein
tirosina fostasa de linfocitos t (tcPtP), Protein Data bank (PDb), tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitors as potential anti-diabetes
raíz cuadrada de la desviación cuadrática media (rmsD), integra- agents: patent review (2015-2018). Expert Opinion on Therapeutic Pa-
ción termodinámica (It) y perturbación de energía libre (PeL). tents. 2019;29(9):689-702.
6. AGRADECIMIENTOS
10. Low J-L, Chai CLL, Yao SQ. Bidentate Inhibitors of Protein Tyrosine Phos-
el autor agradece a la universidad de bristol los medios y re- phatases. Antioxidants & Redox Signaling. 2013;20(14):2225-50.
cursos computacionales de alto rendimiento para poder llevar a cabo
todas las simulaciones del trabajo, así como la financiación del 11. Grover AK. Use of Allosteric Targets in the Discovery of Safer Drugs. Medical
ePsrc. Así mismo, se agradece al profesor Adrian mulholland la Principles and Practice. 2013;22(5):418-26
aceptación en su grupo de investigación y a la doctora Kara e. ra-
naghan por sus consejos. Del mismo modo, el autor agradece al 12. Rocheville M, Garland SL. An industrial perspective on positive allosteric
doctor ramón Alajarín su ayuda en la supervisión y confección del modulation as a means to discover safe and selective drugs. Drug Disco-
manuscrito y al doctor Juan José Vaquero por la aceptación en su very Today: Technologies. 2010;7(1):e87-e94.
grupo de investigación. Finalmente, se agradece al ministerio de
economía y competitividad la concesión de una ayuda FPu 13. Wiesmann C, Barr KJ, Kung J, Zhu J, Erlanson DA, Shen W, et al. Allosteric
(FPu16/01647) y a la universidad de Alcalá por la concesión de una inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B. Nature Structural &Amp;
Ayuda de movilidad en el año 2018 (bolsa de Viajes 2018). Molecular Biology. 2004;11:730.
14. Li S, Zhang J, Lu S, Huang W, Geng L, Shen Q, et al. The Mechanism of
Allosteric Inhibition of Protein Tyrosine Phosphatase 1B. PLOS ONE.
2014;9(5):e97668.
15. Baskaran SK, Goswami N, Selvaraj S, Muthusamy VS, Lakshmi BS. Mo-
lecular Dynamics Approach to Probe the Allosteric Inhibition of PTP1B by
Chlorogenic and Cichoric Acid. Journal of Chemical Information and Mo-
deling. 2012;52(8):2004-12.
Propuesta de un modelo computacional para el estudio de 109
la selectividad de los inhibidores alostéricos de PTP1B
Javier García Marín
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 2 (2020) · pp. 99 -112
