Page 18 - 86_02

ANALES
RANF

www.analesranf.com

Figura 10. contribución energética por residuo a la unión de bb2 en aminoácidos seleccionados de PtP1b y tcPtP

estos deberían estar unidos en la disposición adecuada al aceptor arrollo de inhibidores del sitio activo, el bolsillo alostérico no ha
de enlace de hidrógeno necesario para interactuar con el residuo sido tan explorado hasta el momento. Dado que el diseño racional
de Asn193. A estos puntos se le uniría un donador de enlace de hi- de fármacos y más en concreto las técnicas computacionales hoy día
drógeno situado fuera de este plano a 4 Å y 34º capaz de interac- son cruciales en la identificación de nuevas moléculas con potencia
cionar con el residuo de Glu274, preferiblemente un grupo farmacológico se ha planteado un estudio teórico sobre la selectivi-
sulfonamida por su geometría. Finalmente, este debería estar unido dad de los inhibidores alostéricos entre PtP1b y tcPtP. Las técnicas
a otro anillo aromático capaz de interactuar por apilamiento-p en de dinámica molecular y cálculo de energía libre han permitido pro-
forma de t con el residuo de Phe280. poner una hipótesis sólida acerca de la selectividad entre ambas
4. CONCLUSIONES proteínas. Los modelos así generados han demostrado una mayor
estabilidad de la PtP1b frente a la tcPtP, lo cual está en acorde a
Desde su descubrimiento hasta nuestros días, numerosos gru- los valores experimentales de Ic50 y valida esta aproximación.
pos de investigación han intentado desarrollar fármacos inhibidores
de PtP1b al tratarse de una de las dianas más prometedoras para La afinidad de un fármaco por su diana viene determinada
el tratamiento de la Dm II. el fracaso de la mayoría de estos fár- por el número de interacciones totales que establece con la misma.
macos se debe a su baja biodisponibilidad y a la falta de selectividad este estudio demuestra cómo a pesar de que en ambos sistemas las
frente a otras fosfatasas, especialmente la tcPtP. si bien se ha pro- interacciones son similares a priori, no lo es su comportamiento. en
fundizado tanto experimental como computacionalmente en el des- el caso de la tcPtP los enlaces de hidrógenos resultaron ser menos
estables y mantenidos a lo largo del tiempo, teniendo un efecto ne-
gativo en la estabilidad del sistema y por tanto en la afinidad total

Figura 11. A) modelo farmacofórico para inhibidores alostéricos y selectivos de PtP1b. b) superposión del modelo y bb2, en la que
se muestran las interacciones aromáticas (verde), aceptoras (roja) y donadoras (azul) de enlace de hidrógeno y su proyección geométrica

Proposal of a computational model for the study of the se-

108 lectivity of allosteric inhibitors of PTP1B
Javier García Marín
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 2 (2020) · pp. 99 -112