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ANALES
RANF
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Figura 9. A) Aspecto tridimensional de bb2 durante la simulación con Waterswap. b) moléculas de agua intercambiadas por bb2 durante la simulación de Waterswap
(33). este algoritmo emplea coordenadas de reacción para inter- explica la falta del contacto hidrofóbico y del apilamiento p que
cambiar el ligando en el interior del sitio de unión por un número proporciona el residuo Phe280 de la PtP1b. La presencia de cisteína
de moléculas de agua equivalente a su volumen (Figura 9). y serina en tcPtP da lugar a un aumento en el tamaño de la cavi-
dad (343 Å3 en comparación con los 227 Å3 de la PtP1b) que en
una vez intercambiados, se calcula la energía libre absoluta condiciones normales está ocupada por moléculas de agua. La inter-
a través de tres métodos distintos a lo largo del gradiente de coor- acción con la Phe280 de la PtP1b juega un papel clave, ya que per-
denadas de reacción: algoritmo de bennets, integración termodi- mite compensar la pérdida de entropía por desolvatación del
námica (It) y perturbación de energía libre (PeL). A lo largo de las receptor con la contribución entálpica a la energía libre de unión
coordenadas de reacción se emplean además movimientos de mon- que proporciona el apilamiento-p de los anillos aromáticos e inter-
tecarlo que permitan tener en cuenta la flexibilidad del sistema y acciones de Van der Waals.
promediar los gradientes de energía libre. cuando los tres valores
son similares, la simulación de Waterswap ha encontrado la con- si se estudia la contribución energética de los residuos que
vergencia en las coordenadas de reacción y se puede tomar la media rodean el ligando se pueden observar cómo se cumple esta hipóte-
de ambos como valor de energía libre absoluta. sis.
Tabla 2. Resultados WaterSwap para el cálculo de energía tal y como se muestra en la Figura 10 el cambio del residuo
libre (kcal/mol) entre BB2 y PTP1B o TCPTP Phe280 por cys278 supone una pérdida de la energía de unión de
casi 2 kcal/mol completas, confirmándose una vez más la impor-
WATERSWAP PTP1B TCPTP tancia de este residuo. Además, la falta de esta interacción supone,
Bennetts -15,65 -3,64 como se comentó anteriormente, una pérdida de la estabilidad del
PEL -13,9 -4,99 ligando en el bolsillo de unión. este efecto se observa en cómo al-
-15,65 -3,29 gunos aminoácidos contribuyen en menor medida a la energía de
IT -15,06 -3,97 unión en el caso de la tcPtP como por ejemplo la serina o incluso
?G Media el triptófano. La mayor movilidad que presentan ahora estos ami-
noácidos tiene como consecuencia una mayor dificultad para la des-
como se puede observar en la tabla 2, la simulación ha al- olvatación del sitio de unión y reemplazar las moléculas de agua
canzado la convergencia puesto que las desviaciones de los valores por bb2. cabe destacar que el residuo de Glu a pesar de presentar
promedio para la PtP1b y la tcPtP son inferiores a 1 (0,82 y 0,47 un enlace de hidrógeno estable durante la dinámica no presenta
kcal/mol, respectivamente). resultó muy interesante comprobar la una energía libre de unió favorable. esto puede deberse a que se
capacidad que tiene este método para discernir entre la afinidad encuentra muy cercano al anillo de benceno del ligando y la desol-
de BB2 por una su diana PtP1b, y sin embargo no mostrar a penas vatación del mismo no está muy favorecida a pesar de que luego se
afinidad por tcPtP. Para la PtP1b los valores de ?G están cercanos establezca un enlace de hidrógeno.
a las -15 kcal/mol, siendo valores acordes a un proceso de unión
favorable y de un ligando de potencia media. en el caso de la tcPtP, teniendo en cuenta todos estos resultados, se podría formular
los valores son mucho peores (-3,97 kcal/mol). esto quiere decir un modelo farmacofórico que permitiese diseñar inhibidores poten-
que el proceso de unión de bb2 hacia la tcPtP no es favorable ter- tes y selectivos de PtP1b (Figura 11). básicamente este farmacóforo
modinámicamente por lo que la afinidad por esta es muy baja, lo lo constituiría un núcleo de anillos aromáticos bien carbo o hetero-
cual es acorde a los valores experimentales de Ic50. este hecho lo cíclicos responsables del apilamiento-p paralelo con la Phe280.
Propuesta de un modelo computacional para el estudio de 107
la selectividad de los inhibidores alostéricos de PTP1B
Javier García Marín
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 2 (2020) · pp. 99 -112
