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ANALES
RANF
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Figura 1. Inhibidores alostéricos de PtP1b descritos por Wiesman y colaboradores y su actividad frente a PtP1b y tcPtP.
estos compuestos demostraron unirse a una región no sustrato se aloje en su interior, la enzima es catalíticamente inactiva
antes explorada de la PtP1b que se encuentra a 20 Å del centro ac- y por lo tanto, queda inhibida (15).
tivo tal y como se puedo determinar en los estudios de cristalografía
de rayos X (PD: 1t48, 1t49 y 1t4J). esta región está compuesta por Durante la última década, numerosos estudios computa-
las a hélices 3, 6 y 7 situadas cerca del extremo c-terminal de la cionales han pretendido arrojar luz al mecanismo de inhibición alos-
proteína, tal y como se puede observar en la Figura 2. térica, a las bases del diseño de inhibidores o a la dinámica del
bolsillo alostérico de PtP1b (16), (17), (14). sin embargo, no existe
este hecho supuso el inicio de nuevos programas de bús- ningún tipo de estudio que trate las bases de selectividad entre
queda de inhibidores de PtP1b partiendo del concepto de “diseño PtP1b y su homóloga más cercana, la Proteína tirosina Fosfatasa
basado en estructura” a comienzos del siglo XXI. esta nueva familia de Linfocitos t (tcPtP). La inhibición de esta última, con la que
de inhibidores alostéricos es capaz de desplazar el residuo de trp291 PtP1b comparte más de un 71% de identidad, conduce a efectos
situado en la hélice a7 de PtP1b con el fin de acomodarse en su adversos indeseables como la destrucción de la médula ósea, y pro-
interior generando una nueva cavidad y desestructurando la hélice cesos de eritropoyesis y linfopoyesis aberrantes (18). Además, los
a7. La unión del inhibidor desencadena una serie de movimientos modelos murinos knock-out para el gen de tcPtP demostraron ser
en el esqueleto proteico que se traducen en el bloqueo del bucle ca- inviables a las pocas semanas del nacimiento (19).
talítico de la PtP1b (14). este bucle, conocido entre todas las tirosina
fosfatasas de la familia como WPD-loop, se encuentra en una posi- Desde su inicio hasta nuestros días, las técnicas de mode-
ción abierta antes de alojar el sustrato en su interior. una vez los lado molecular han experimentado un desarrollo exponencial y se
residuos de fosfotirosina se acomodan en el centro catalítico, es ne- han convertido en herramientas indispensables en campos tan va-
cesario el cierre del bucle para que tenga lugar el ciclo catalítico de riados como la farmacología, biología y bioquímica estructural, el
la enzima. sin embargo, tras la unión de las benzbromaronas al diseño de fármacos y la química biológica (20). más en concreto, los
correspondiente sitio alostérico, el WPD-loop queda bloqueado en estudios de dinámica molecular y el cálculo de energía libre han
su conformación abierta de tal manera que, aunque permite que el sido aplicados con éxito al estudio de la catálisis enzimática (21), la
resistencia a fármacos (22), (23), el diseño de fármacos (24), (25),
o la más novedosa farmacología de sistemas (26).
Figura 2. A) estructura tridimensional de PtP1b (entrada del PDb:1Oem) b) Ampliación de la estructura sitio alostérico
descrito por Wiesman y colaboradores cuando no presenta inhibidor
Propuesta de un modelo computacional para el estudio de 101
la selectividad de los inhibidores alostéricos de PTP1B
Javier García Marín
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 2 (2020) · pp. 99 -112
