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1. INTRODUCCIÓN
La Organización mundial de la salud (Oms) define la dia-
betes mellitus como: “una enfermedad crónica que aparece cuando
el páncreas no produce insulina suficiente o cuando el organismo
no utiliza eficazmente la insulina que produce”. Ésta se clasifica
principalmente en dos tipos atendiendo a su origen etiopatológico.
Por un lado, la diabetes mellitus tipo I, también conocida como in-
sulinodependiente, afecta principalmente a personas jóvenes e in-
dividuos que son incapaces de producir insulina de forma endógena.
Por otro lado, la diabetes mellitus tipo II (Dm II), es una afección
más propia de personas en edad adulta y/o avanzada, las cuales
han desarrollado resistencia a la acción de esta hormona en los te-
jidos periféricos de su cuerpo. A estas dos variantes se le la diabetes fatasa 1b (PtP1b) o Proteína tirosina Fosfatasa de tipo no-receptor
gestacional que se manifiesta en mujeres durante el embarazo y
que puede suponer un aumento del riesgo de padecer Dm II en eta-
pas posteriores de la vida.
si bien todas las formas presentan síntomas similares,
destacando: poliuria, polidipsia y polifagia (todos ellos patogno-
mónicos de la enfermedad), los trastornos visuales, complicaciones
cardiovasculares y la afección renal son las consecuencias que hacen
de la Dm II una de las mayores causas de morbi-mortalidad en los
países desarrollados (1) actualmente. Del mismo modo, la diabetes
no sólo se ha relacionado con las complicaciones mencionadas an-
teriormente sino también con un aumento en la prevalencia de cier-
tas neoplasias, así como de deterioros cognitivos, como la
enfermedad de Alzheimer (2). Las elevadas cifras de prevalencia
de este trastorno lo convierten en una pandemia de la era moderna,
estimándose que en 2012 la carga total de mortalidad asociada a
la Dm II fue de 3,7 millones de muertes. Además, en 2014 se estimó
una prevalencia total de la enfermedad de 422 millones de personas
(mayores de 18 años), siendo europa la tercera región con mayor
prevalencia (64 millones de afectados) según el Informe mundial
sobre la Diabetes publicado en el 2016 por la Oms. Debido al cam-
bio en los hábitos de vida y al aumento de la esperanza de vida, se
estima que estas cifras seguirán elevándose en los años venideros,
constituyendo un auténtico problema no sólo para las personas afec-
tadas, sino también para los sistemas de salud encargados de hacer
frente a este reto económico y asistencial para la salud pública.
en la actualidad, el arsenal farmacológico disponible para
el manejo en pacientes de la Dm II lo constituyen los hipogluce-
miantes no insulínicos (sulfonilureas, meglitinidas, metformina, tia-
zolidinonas, inhibidores de a-glucosidasa, etc) (3). sin embargo,
estas terapias, focalizadas en el aumento de la insulinemia plas-
mática, no son totalmente óptimas. Independientemente del número
y tipo de efectos adversos, estas aproximaciones no combaten as-
pectos importantes de la Dm II, como la reducción de la sensibilidad
Proposal of a computational model for the study of the se-
100 lectivity of allosteric inhibitors of PTP1B
Javier García Marín
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 2 (2020) · pp. 00 -00
ANALES
RANF
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de las células b pancreáticas a la glucosa o el incremento de glucosa
vía gluconeogénesis. Por ello, la búsqueda de nuevas dianas y el
desarrollo de nuevos antidiabéticos orales continúa siendo una de
las principales líneas de investigación, tanto de industrias farma-
céuticas como de grupos académicos de todo el mundo.
Hacia finales del siglo XX se clonó el primer gen de una
proteína tirosina fosfatasa, identificada como Proteína tirosina Fos-
(PtPn1) (4). esta es una enzima de 435 aminoácidos que es capaz
de catalizar la hidrólisis de los residuos de fosfotirosina del receptor
de insulina activado, y otros sustratos relacionados con la misma,
como el sustrato I del receptor de insulina y el receptor de leptina.
esta proteína se ha asociado a los fenómenos de resistencia a la in-
sulina y a la obesidad, al tratarse de un regulador negativo de las
vías de señalización de la insulina y la leptina (5). no sólo eso, sino
que PtP1b ha sido ampliamente validada como una prometedora
diana terapéutica para el tratamiento de la Dm II (6): los ratones
knock-out para el gen que codifica esta proteína presentan una
mayor sensibilidad a la insulina y a la pérdida de sobrepeso (7).
estos hechos han motivado el desarrollo de numerosas moléculas
potenciales candidatas a fármaco capaces de inhibir la PtP1b por
parte de la industria farmacéutica (8). se pueden distinguir dos
grandes grupos atendiendo a la zona específica de unión de estas
moléculas en la enzima: inhibidores dirigidos al centro activo e in-
hibidores dirigidos a sitios alostéricos (8), (9). Los primeros consti-
tuyen sin ninguna duda la familia más numerosa, con numerosas
moléculas de distinta naturaleza, aunque casi todas ellas con la ca-
racterística común de presentar grupos cargados negativamente a
pH fisiológico, con el fin de mimetizar los restos de fosfotirosina pre-
sentes en el segmento intracelular del receptor de insulina. esta ca-
racterística compromete la biodisponibilidad de todas estas
moléculas para su administración por vía oral, dada su baja per-
meabilidad a través de membranas biológicas. Por otro lado, la alta
homología del centro activo de la PtP1b con respecto a otras tirosina
fosfatasas, supone un gran inconveniente a la hora de desarrollar
inhibidores lo suficientemente selectivos (10). estos hechos han te-
nido como resultado que ningún inhibidor dirigido al centro activo
haya alcanzado los ensayos clínicos. Por otro lado, existen inhibi-
dores alostéricos de PtP1b, la mayoría de ellos con un carácter
mucho más lipófilo, como el ertiprotafib, que llegó a ensayos clínicos
de fase I, o la trodusquemina (un derivado de fitoesterol), que al-
canzó ensayos clínicos de fase II (8). esto se debe a su mejor biodis-
ponibilidad y mayor selectividad, puesto que los sitios alostéricos
de las proteínas no se encuentran tan conservados dentro de una
misma familia y suponen una fuente de selectividad (11), (12). Den-
tro de este grupo de inhibidores destaca una familia de benzbro-
maronas descrita por Wiesmann en 2004 (Figura 1) (13).