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totalidad. En este sentido, aún son escasos los estudios
encaminados a dilucidar el papel del eje entero-insular en
la regulación de la homeostasis glucídica y nutricional, así
como en las adaptaciones metabólicas que tienen lugar
durante la rehabilitación nutricional.
El eje entero-insular representa una red de
comunicaciones neuronales, endocrinas y nutricionales
entre el tracto gastrointestinal y páncreas endocrino. Entre
los péptidos secretados desde el epitelio intestinal se
encuentra el denominado péptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP), secretado por las células K
en respuesta a la ingesta de nutrientes (6), principalmente
glucosa y grasas (7), y capaz de incrementar la secreción
de insulina estimulada por glucosa (8). Este efecto,
conocido como efecto incretina, se basa en el hecho de que
una administración oral de glucosa es capaz de inducir un
incremento mucho mayor (entre un 50 y un 70%) de los
niveles plasmáticos de insulina en comparación con la
misma cantidad de glucosa administrada por vía
intravenosa (9,10), debido a la activación del receptor de
GIP en las células ß pancreáticas, estimulando finalmente
la exocitosis de los gránulos de insulina (11). Además de
potenciar la secreción de insulina en humanos y roedores,
GIP estimula la biosíntesis de insulina, induciendo la
expresión del gen de proinsulina, y la expresión de las
proteínas implicadas en la detección de glucosa por la
célula ß, como el transportador de glucosa GLUT-1 y la
hexoquinasa 1 (12). Asimismo, estudios en ratones con
una deleción específica del receptor de GIP en los islotes
pancreáticos han puesto de manifiesto la capacidad de GIP
para estimular la proliferación e inhibir la apoptosis de las humedad 50-70% y ciclos de luz-oscuridad de 12 h) y
células ß (13).
A nivel extrapancreático, las acciones más relevantes
de GIP tienen lugar en el tejido adiposo, promoviendo
diferentes procesos anabólicos como la síntesis de ácidos
grasos, la lipogénesis mediada por insulina, la síntesis de
la lipoproteína lipasa (LPL) y reduciendo la lipolisis
mediada por glucagón (8). Por tanto, GIP tiene un
destacado papel en el metabolismo lipídico y en el
desarrollo de obesidad.
La producción y secreción de GIP parece estar
coordinada con el estatus nutricional, ya que se ha
observado que dietas ricas en grasa aumentan el número de
células K, así como la expresión y los niveles circulantes
de GIP (14,15). Asimismo, se ha descrito que la secreción
de GIP tras una sobrecarga oral de glucosa aumenta si
existe una exposición previa a una dieta grasa, hecho que
podría contribuir a la hiperinsulinemia que presentan
individuos obesos con resistencia a la insulina (16).
Aunque la señalización de GIP en los adipocitos no resulta
esencial en condiciones de sensibilidad normal a la
insulina, sí parece ser indispensable en la efectiva
acumulación de lípidos tras una alimentación con dieta
grasa (17). En este sentido, el tratamiento farmacológico
con análogos de GIP da lugar a un aumento de la actividad
LPL y de la acumulación de triglicéridos en el tejido
adiposo en ratas diabéticas (18). Además, ratones con una
deleción específica del receptor de GIP en el tejido
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Juan de Toro Martín et al.
adiposo son resistentes al desarrollo de obesidad inducida
por la dieta y exhiben una significativa reducción en los
niveles circulantes de triglicéridos (19).
La mayor parte de las acciones de GIP han sido puestas
de relevancia mediante estudios farmacológicos, a través
de la administración exógena de agonistas de GIP. Sin
embargo, la importancia de la acción endógena de GIP en
el control de la homeostasis de la glucosa no está del todo
definida. Por tanto, el presente trabajo se llevó a cabo para
dilucidar la posible implicación de GIP en el desarrollo de
patologías asociadas al síndrome metabólico durante la
edad adulta tras la rehabilitación nutricional. Dado que los
efectos de la programación nutricional precoz pueden
permanecer latentes, se utilizó un modelo animal de rata
Wistar en el que los animales previamente sometidos a
restricción nutricional fueron posteriormente
realimentados con dieta grasa tras el destete. Asimismo, se
estableció un análisis comparativo previo en función del
sexo sobre el impacto de la rehabilitación nutricional con
dieta grasa en la homeostasis glucídica.
2. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1. Animales de experimentación
Para la realización de este estudio se utilizaron ratas
Wistar que se mantuvieron en condiciones ambientales
controladas de manera automática (temperatura 25 ± 2 ºC,
tuvieron libre acceso al agua de bebida. La reproducción
de las ratas fue controlada para conocer con exactitud la
fecha de inicio de la gestación y el día del nacimiento se
procedió a uniformar las camadas en grupos de 8 neonatos.
El final de la lactancia se marcó en el día 23 de vida y, tras
el destete, las ratas fueron dispuestas en grupos de 3-4
animales por jaula. La alimentación de las ratas se llevó a
cabo con dos tipos de dietas comerciales en forma de
granulado prensado: dieta estándar (2.9 kcal/g; A04, Safe
Diets) y dieta grasa (4.1 kcal/g; D12451, Research Diets)
(Tabla 1). El alimento fue distribuido ad libitum o
racionado en función de la población experimental. Las
ratas fueron sacrificadas mediante decapitación y las
muestras de sangre troncular se recogieron siempre a la
misma hora del día (10:00 a. m.) en condiciones de ayuno
(16 h). Para la obtención de suero sanguíneo se utilizaron
tubos sin adición de anticoagulantes, mientras que para la
obtención de plasma se adicionó EDTA (2 mg/ml) a los
tubos de recolección. La sangre fue centrifugada (6500
rpm, 20 min, 4 ºC) y, tanto el suero como el plasma se
conservaron (-20 ºC) hasta el momento de su utilización.
Las muestras tisulares se fueron conservadas a -80 ºC hasta
su posterior utilización.
Todos los estudios realizados en este trabajo se
llevaron a cabo de acuerdo a los principios y
procedimientos descritos en la Guía para el cuidado y uso
de animales de laboratorio (20) y fueron aprobados por el
Comité de Experimentación Animal de la Universidad
Complutense de Madrid.
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