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68 (2) DESARROLLO MUSCULAR

Ras oncogénico podría estar ligada a una inhibición de la parada del ciclo
celular. La ruta de señalización utilizada por Ras para inhibir el proceso
de diferenciación muscular está siendo clarificada, aunque sigue habiendo
algún punto de controversia. Ras activa al menos tres clases de efectores,
Raf (A-Raf, B-Raf y Raf-1), Ral-GEF (Ral-GDS, Rlf y Rgl) y PI3 quinasa
[41]. Ha sido descrito que la expresión de un mutante activo de Raf (Raf-
CAAX) y de Ral-GDS (Ral-GDS CAAX) inhiben la formación de miotu-
bos multinucleados y la expresión de genes específicos de músculo [42]
[43]. En cuanto al tercer efector de Ras, la activación de la ruta PI3 quina-
sa/Akt ha sido implicada en el proceso de diferenciación muscular [44].
Incluso la expresión de un mutante activo de R-Ras, una proteína de bajo
peso molecular y de unión al GTP que comparte un 50 % de homología
con las diferentes isoformas de Ras [45], induce el proceso de diferencia-
ción muscular en la línea celular C2C12 a través de la activación de la
ruta PI3 quinasa/Akt [46].

Nosotros hemos querido estudiar el efecto de la transformación
con Ras oncogénico sobre la diferenciación de la línea de células muscu-
lares C2C12. En la línea celular C2C12 transformada con Ras activo no
se produce la activación de las rutas PI3 quinasa/Akt/p70S6 quinasa y p38
MAP quinasa, necesarias para la activación del factor de transcripción
NF-NB durante el proceso de diferenciación muscular. Además presenta
una elevada actividad de p44/p42 MAP quinasa y del factor de transcrip-
ción AP-1, lo que impide la parada del ciclo celular. Esto hace que fracase
el proceso de diferenciación muscular (no se produce la activación de la
Creatina quinasa, la expresión de la Caveolina 3 y la formación de miotu-
bos multinucleados) [47].

El tratamiento de esta línea celular, transformada por v-ras, con
el PD098058, inhibidor de MEK-1, produce la parada del ciclo celular
necesaria para el proceso de diferenciación muscular, pero provoca un
efecto apoptótico que impide que los mioblastos diferencien. La adición
de insulina junto con PD098058 impide dicho efecto apoptótico, se pro-
duce la parada del ciclo celular, se induce la activación de las rutas PI3
quinasa/Akt/p70S6 quinasa y p38 MAP quinasa, que llevan a la activa-
ción del factor de transcripción NF-NB y se produce la formación de mio-
tubos multinucleados [47]. Al igual que en el proceso de diferenciación

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