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cáncer, y también en la conexión entre los genes protectores del cáncer y la protección contra el envejecimiento.

En los últimos años las líneas de investigación del grupo de Serrano se han ampliado al metabolismo y su relación con el
envejecimiento, y a la reprogramación celular. Su grupo fue el primero en demostrar que es posible reprogramar las células
dentro del organismo hasta alcanzar pluripotencia, descubrimiento que fue considerado Avance del Año 2013 por la revista
Nature Medicine. Más recientemente han reportado en la revista Science (2016) que la reprogramación in vivo se fomenta
enormemente cuando coexiste un daño tisular gracias a la producción del factor IL-6.

El daño tisular y la senescencia proporcionan señales críticas para la reprogramación celular in vivo. La expresión
ectópica de los factores de transcripción OCT4, SOX2, KLF4 y cMYC (OSKM) permite la reprogramación de células
adultas diferenciadas en células pluripotentes, conocidas como células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), que son
funcionalmente equivalentes a las células madre embrionarias. La expresión de OSKM in vivo conduce a la
desdiferenciación y reprogramación generalizada de células dentro de tejidos y, eventualmente, a la formación de teratomas
(tumores que surgen de iPSCs). Los mecanismos moleculares que funcionan durante la reprogramación OSKM in vitro han
sido ampliamente caracterizados; sin embargo, poco se sabe sobre la reprogramación in vivo.

El proceso de reprogramación de OSKM es ineficiente tanto in vitro como in vivo. Se han identificado in vitro varias
barreras intrínsecas de células, la mayoría de las cuales se activan por daño celular y son particularmente prominentes en las
células envejecidas. Mecanísticamente, estas barreras intrínsecas de las células a la reprogramación están mediadas
principalmente por los supresores tumorales p53, p16INK4a y ARF (estos últimos están codificados por el locus del gen
Ink4a/Arf). En este trabajo, investigamos el efecto que tienen sobre la reprogramación “in vivo” estos supresores tumorales,
el daño celular, y el envejecimiento.

Como resultados, encontramos que la expresión de OSKM “in vivo” no sólo desencadena la reprogramación de algunas
células, sino que también infringe un daño extenso en muchas otras células, lo que las lleva a un estado conocido como
senescencia celular. Las células senescentes se caracterizan por su incapacidad para proliferar y por la secreción de
citoquinas inflamatorias. Hemos observado una correlación positiva entre la senescencia y la reprogramación impulsada por
OSKM. Por ejemplo, los tejidos que carecen de p16INK4a/ARF no experimentan senescencia, y su capacidad de
reprogramar está gravemente comprometida. Por el contrario, en los tejidos que carecen de p53, el daño es desenfrenado;
esto conduce a niveles máximos de senescencia, a la producción exacerbada de citoquinas y al aumento de la
reprogramación “in vivo”. Para explorar la conexión entre senescencia y reprogramación, manipulamos estos procesos “in
vivo” mediante intervención farmacológica. Un aumento de la senescencia producida por Palbociclib (un fármaco que imita
funcionalmente p16INK4a) resulta en mayores niveles de reprogramación. Por el contrario, una reducción de la senectud
lograda por Navitoclax (un fármaco proapoptótico con selectividad frente a células senescentes) conduce a una disminución
de la reprogramación in vivo. Encontramos que la interrelación entre la senescencia y la reprogramación está mediada por el
microambiente rico en citoquinas asociado con las células senescentes. Esto se basa, entre otras pruebas, en la observación
de que la inhibición farmacológica de NFkB, un impulsor principal de la producción de citoquinas, reduce la
reprogramación in vivo. El análisis de las citoquinas inflamatorias producidas por las células senescentes, tanto in vivo
como in vitro, nos llevó a identificar a la interleuquina-6 (IL-6) como un factor secretado crítico responsable de la capacidad
de las células senescentes para promover la reprogramación. En apoyo de esto, el bloqueo de la IL-6 o PIM, su efector de la
quinasa aguas abajo, reducían potentemente la reprogramación “in vivo”. Estas observaciones pueden ser recapituladas in
vitro, donde la eficiencia de reprogramación se ve fuertemente potenciada por la presencia de células dañadas o por el
medio condicionado derivado de células dañadas. Además, la inmunodepleción de IL-6 del medio acondicionado abolía la
reprogramación. Habiendo establecido que la senescencia promueve la reprogramación, estudiamos si la lesión del tejido
que conduce a la senescencia tiene un efecto positivo en la reprogramación impulsada por OSKM.

Mostramos que el daño de tejido inducido por Bleomicina promueve fuertemente la reprogramación en el pulmón. Por
último, el envejecimiento, que se asocia con mayores niveles de senescencia celular, también favorece la reprogramación
impulsada por OSKM, tanto en ratones con progeria como en ratones fisiológicamente envejecidos.

En conclusión, la expresión de OSKM in vivo desencadena dos resultados celulares diferentes: reprogramación en una
pequeña fracción de células, y daño y senescencia en muchas otras células. Existe una fuerte asociación positiva entre estos
dos procesos, ya que la senescencia celular crea un contexto tisular que favorece la reprogramación impulsada por OSKM
en células vecinas.

El efecto positivo de la senescencia en la reprogramación está mediado por factores secretados, de los cuales IL-6 es un
jugador clave. Esto también sería aplicable a la lesión de los tejidos y el envejecimiento, donde hay una acumulación de
células senescentes que envían señales a las células circundantes para promover la desdiferenciación y reprogramación
conducida por OSKM. Una interacción conceptual similar puede ocurrir en condiciones fisiológicas, donde la senescencia
causada por el daño podría inducir la desdiferenciación celular para promover la reparación tisular. Modelo de interacción
entre la senescencia (asociada al daño tisular) y la reprogramación (que se propone como paso previo a la reparación).

Cerró la Sesión el Presidente de la Cátedra de su nombre, el Excmo. Sr. D. Pedro Guillén García, Académico de
Honor de la Real Academia Nacional de Farmacia Fundador y Director de la Clínica CEMTRO.

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