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ANALES?DE?LA?REAL?ACADEMIA?NACIONAL?DE?FARMACIA? Article

ISSN (Online) 1697-4298 analesranf.com

New therapeutic targets for the treatment of insulin resistance based on
the paracrine cross-talk between hepatocytes and Kupffer cells

Title in Spanish: Nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la resistencia a insulina basadas en la
interacción entre hepatocitos y células de Kupffer

Virginia Pardo Marqués1*, Águeda González-Rodríguez1, Ángela Martínez Valverde 1

1Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, Instituto de Salud Carlos
II, 28029 Madrid, Spain.

ABSTRACT: Chronic low-grade inflammation in RESUMEN: La inflamación crónica de bajo grado en el
adipose tissue during obesity is associated to an tejido adiposo durante la obesidad se asocia a una

impairment of the insulin signaling cascade. In this disminución de la señalización de la insulina. Hemos
study we have evaluated the impact of palmitate or evaluado el impacto de la estimulación de los
oleate overload of macrophages in triggering macrófagos con oleato o palmitato y el efecto sobre la

lipoapotosis and in the cross-talk with insulin signaling lipoapoptosis y la señalización de la insulina en los
in hepatocytes. Macrophages were stimulated with hepatocitos. Los macrófagos y las células de Kupffer se
oleate or palmitate and levels of M1/M2 polarization estimularon con dichos ácidos grasos para analizar los

markers was analyzed. Whereas proinflammatory niveles de marcadores de polarización M1/M2. Los
cytokines were elevated in macrophages stimulated with macrófagos estimulados con oleato presentaron mayores
palmitate, enhanced M2 markers levels was detected in niveles de marcadores antiinflamatorios, mientras que

macrophages stimulated with oleate. When hepatocytes los tratados con palmitato presentaron una elevada
were pretreated with conditioned medium from expresión de citoquinas proinflamatorias. Tras el
macrophages loaded with palmitate (CM-P) tratamiento de los hepatocitos con medio condicionado

phosphorylation of stress kinases and endoplasmic de macrófagos estimulados con palmitato (CM-P)
reticulum (ER) stress signaling was increased, insulin detectamos un incremento en la fosforilación de las
signaling was impaired and lipoapoptosis was detected. quinasas de estrés y marcadores de estrés del retículo

Conversely, enhanced insulin receptor (IR)-mediated endoplásmico (ER), junto con un aumento en la
signaling and reduced levels of the phosphatase protein lipoapoptosis y un bloqueo en la señalización de la
tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) was found in insulina. Por el contrario, en hepatocitos tratados con el

hepatocytes treated with CM from macrophages medio condicionado de macrófagos estimulados con
stimulated with oleate (CM-O). In conclusion, oleate oleato (CM-O) observamos un aumento en la
and palmitate elicit an opposite cross-talk between señalización de la insulina y una reducción en los

macrophages and hepatocytes. Whereas CM-P interferes niveles de la proteína fosfatasa 1B (PTP1B). En
at the early steps of insulin signaling, CM-O increases conclusión, oleato y palmitato desencadenan respuestas
insulin sensitization by decreasing PTP1B. Therefore, opuestas entre los macrófagos y los hepatocitos.

targeting PTP1B is a therapeutic strategy to combat Mientras que el CM-P bloquea las primeras etapas de la
hepatic insulin resistance in obesity. señalización de la insulina, el CM-O aumenta la
sensibilidad a la insulina disminuyendo la PTP1B. Por

tanto, la inhibición de PTP1B es una estrategia
terapéutica para combatir la resistencia a la insulina en
el hígado en estados de obesidad.

*Corresponding Author: virchpard@gmail.com An Real Acad Farm Vol. 82, Nº 2 (2016), pp. 200-209

Received: October 13, 2015 Accepted: June 27, 2016 Language of Manuscript: English

Premio del Consejo General de Colegios Oficiales Farmacéuticos del Concurso Científico 2015 de la Real Academia

Nacional de Farmacia

1. INTRODUCTION associated to obesity have not been completely elucidated,
one major contributor is the chronic low-grade systemic
Evidences from clinical and epidemiological studies inflammation state which interferes with the early steps of
have clearly established that obesity is the most common the insulin signaling cascade possibly through the effects
cause of insulin resistance, type 2 diabetes mellitus of free fatty acids (FFAs) and cytokines secreted by the
(T2DM) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). In overgrowing white adipose tissue (WAT) (2-4).
fact, insulin resistance in peripheral tissues such as liver
and skeletal muscle is an early metabolic abnormality in Proinflammatory cytokines impair insulin action by
the development of T2DM (1). Although the precise activating stress kinases such as c-jun (NH2) terminal
molecular mechanisms underlying insulin resistance kinase (JNK), I?B kinase (IKK) and also protein kinase C

200 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain