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MARGARITA LORENZO Y COLS. ANAL. REAL ACAD. NAC. FARM.

p38MAPK and IKK being involved in the phosphorylation of this residue. Conver-
sely, serine phosphorylation of IRS-2 mediated by TNF-a activation of MAPKs was
the mechanism found in brown adipocytes. The phosphatase PTP1B acts as a
physiological negative regulator of insulin signaling by dephosphorylating the phos-
photyrosine residues of the insulin receptor and IRS-1, and PTP1B expression is
increased in muscle and white adipose tissue of obese and diabetic humans and
rodents. Moreover, up-regulation of PTP1B expression was recently found in cells
treated with TNF-a. Accordingly, myocytes and primary brown adipocytes defi-
cient on PTP1B are protected against insulin resistance by this cytokine. Further-
more, down-regulation of PTP1B activity is also possible by the use of pharmaco-
logical agonists of nuclear receptors that restore insulin sensitivity in the presence
of TNF-a. In conclusion, the lack of PTP1B in muscle and brown adipocytes
increases insulin sensitivity and glucose uptake and could confer protection against
insulin resistance induced by adipokines.

Key words: glucose uptake, LXR, PTP1B, p38MAPK, rosiglitazone.

RESUMEN

Contribución del TNF-a a la insulinorresistencia asociada a la obesidad

Entre las complicaciones asociadas a la Obesidad, tiene una especial relevan-
cia el desarrollo de resistencia a la insulina, siendo el primer eslabón de una
amplia patología conocida como diabetes tipo 2. La Obesidad se considera como
un estado crónico de inflamación de baja intensidad, como indican los niveles
circulantes elevados de moléculas proinflamatorias. Se ha propuesto al TNF-a
como el nexo de unión entre adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina ya
que la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos y tienen aumentada
la expresión de TNF-a en sus adipocitos, y los animales obesos deleccionados para
la función del TNF-a o su receptor no desarrollan resistencia a insulina. Las cito-
cinas proinflamatorias producidas por los adipocitos y/o macrófagos activan qui-
nasas de estrés, proinflamatorias y factores de transcripción que actúan sobre los
tejidos periféricos (entre ellos el músculo, así como el propio tejido adiposo) pro-
duciendo resistencia a la acción de la insulina, que es un defecto en la señalización
a varios niveles. En concreto, el TNF-a activa la quinasa p38MAPK que fosforila
en residuos de serina a los IRSs, bloqueando su fosforilación en tirosina en res-
puesta a la insulina, tanto en adipocitos marrones como en miocitos. Muy recien-
temente hemos observado que la fosfatasa PTP1B también está implicada en la
resistencia a insulina por TNF-a en ambos modelos. En la Clínica se está utilizan-
do actualmente el tratamiento con tiazolidindionas en pacientes con diabetes tipo
2. Otros agonistas de receptores nucleares empiezan a aparecer en la bibliografía
como potenciales sensibilizadores a acción de la insulina, entre ellos el LXR, que
puede antagonizar la señalización proinflamatoria tanto en los propios adipocitos
como en el músculo.

Palabras clave: transporte de glucosa, LXR, PTP1B, p38MAPK, rosiglitazona.

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