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MARIO A. GARCÍA Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.
affecting the biodisponibility of AM in the blood stream by inhibiting the MMP-2
protease activity. In the present work, we present a theoretical study, making use
of molecular mechanics, docking and virtual screening techniques, with the aim of
demonstrating this hypothesis. Biological evaluation of MMP-2 inhibition by some
selected compounds, followed the computational work, leading us to propose a
structurally new type of MMP-2 inhibitors, with possible interest as anticancer and
antiangiogenic agents.
Key words: Zinc-binding-group (ZBG).—Docking.—Virtual screening.
RESUMEN
¿Son los moduladores positivos de adrenomedulina nuevos inhibidores
de metaloproteasas de la matriz?
Las metaloproteasas de la matriz (MMPs) pertenecen a la familia de enzimas
que contienen zinc y juegan un papel predominante en la degradación del tejido
conectivo. Por ello se consideran dianas terapéuticas para procesos de inflamación
y enfermedades malignas y degenerativas. Por otro lado, se ha demostrado reciente-
mente que un miembro de esta familia, MMP-2, una colagenasa de tipo IV también
conocida como gelatinasa A, es capaz de degradar un péptido angiogénico denomi-
nado adrenomedulina (AM) (1). AM es una hormona peptídica que desarrolla un
papel importante en diversas patologías como diabetes, hipertensión y cáncer. Se
ha identificado mediante un cribado de alto rendimiento (HTS) de la colección de
compuestos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), una serie de moduladores con
interesante actividad hipotensora (2). El mecanismo de acción de estos modulado-
res es desconocido y nosotros proponemos que pueden afectar a la biodisponibili-
dad de la AM en el torrente sanguíneo por medio de la inhibición de la actividad de
la MMP-2. En este trabajo presentamos un estudio teórico que hace uso de técnicas
como mecánica molecular, docking y Cribado Virtual con el objetivo de demostrar
esa hipótesis. A continuación del estudio computacional se llevó a cabo la evalua-
ción biológica de algunos compuestos, permitiéndonos proponer un nuevo tipo de
ZBG que puede ser interesante para el diseño de nuevos inhibidores de MMPS, con
interés como agentes anticancerosos y antiangiogénicos.
Palabras clave: Grupo de unión al zinc.—Docking.—Cribado virtual.
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