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BERNARD PORTHA AN. R. ACAD. NAC. FARM.

probably involve transgenerational epigenetic responses. Finally, studies from our
group have shown that pharmacological use of GLP-1 receptor agonist in vivo
during the GK prediabetes period, induced beta-cell regeneration through activation
of beta-cell replication and neogenesis, and doing so prevented the development
of hyperglycaemia. This suggests a novel application of GLP-1 receptor agonists to
the prevention of human diabetes by treatment of at risk individuals during the
prediabetic period. Since we also demonstrated that GLP-1 acutely restores the
glucose competence of the GK beta-cell, GLP-1 receptor agonists turn to be very
attractive tools for the treatment of the decreased beta-cell functioning mass as
encountered in T2D.

Key words: Type 2 diabetes.—GK rat.—Insulin secretion.—GLP-1R agonists.—
Beta-cell regeneration.

RESUMEN

De la patogénesis al tratamiento de la diabetes tipo 2.
El paradigma de la rata GK

Ahora que la reducción de la masa de la célula beta ha sido claramente estable-
cida en humanos con diabetes mellitas tipo 2 (T2D), el debate se focaliza sobre los
posibles mecanismos responsables de un microambiente anormal en el islote, del
decrecido número de células beta, del alterado funcionamiento de ellas y de sus
etiologías multifactoriales. Las eficaces informaciones proporcionadas por la rata
Goto-Kakizaki (línea GK), uno de los mejor caracterizados modelos animales de
T2D espontánea, están siendo revisadas para tales fines. Nosotros proponemos que
la defectuosa masa y función de la célula beta en el modelo GK reflejan unas
interacciones complejas de tres vertientes patogénicas: i) varios loci que contienen
genes responsables de algunos indicios diabéticos (pero no de decrecida masa de
célula beta); ii) daño metabólico gestacional que induce un programa de páncreas
endocrino (decrecida neogénesis de célula beta), lo cual es transmitido a la próxi-
ma generación, y iii) secundaria (adquirida) pérdida de diferenciación de célula
beta debida a una exposición crónica a hiperglucemia (glucotoxicidad). Un mensa-
je importante es que los determinantes «heredables» de T2D no descansan simple-
mente sobre factores genéticos, sino probablemente envuelven respuestas epigené-
ticas transgeneracionales.

Finalmente, estudios de nuestro grupo han mostrado que el uso farmacológico
de agonistas del receptor de GLP-1 in vivo, en el periodo de prediabetes de ratas
GK, inducían regeneración de célula beta, a través de la activación de la replica-
ción y neogénesis de célula beta y de esta forma prevenían el desarrollo de hiper-
glucemia. Esto sugiere una nueva aplicación del receptor agonista de GLP-1 para
la prevención de diabetes humana por el tratamiento con éste, durante el periodo
prediabético, a individuos de riesgo. Como nosotros mostramos, también, que el
GLP-1 restaura de forma acusada la sensibilidad a la glucosa de la célula beta GK,
los agonistas del receptor de GLP-1 vuelven a ser una herramienta atractiva para

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