Page 4 - 73_01

MARÍA JOSÉ GÓMEZ-LECHÓN y MARÍA TERESA DONATO AN. R. ACAD. NAC. FARM.

phase. At present, the use of human in vitro hepatic models at early preclinical
stages means that the process of selecting drug candidates is becoming much more
rational. Several in vitro tools are available to address key issues at the earliest
stages of drug development for a better candidate selection and hepatotoxicity risk
assessment.

Key words: Cytochrome P450.—Drug metabolism.—Drug-drug interaction.—
Hepatotoxicity.—Human hepatocytes.—Microsomes.

RESUMEN

Investigación in vitro del metabolismo y la toxicidad de fármacos
en el hombre

El interés de la industria farmacéutica es incrementar la seguridad de los nue-
vos fármacos, disminuir sus efectos secundarios, conocer sus propiedades farma-
cocinéticas e identificar las posibles interacciones fármaco-fármaco. El metabolis-
mo de los fármacos es un factor determinante en su aclaramiento, es responsable
de la variabilidad interindividual de la farmacocinética y en consecuencia, de la
variación en el efecto farmacológico y la toxicidad. Desde la óptica comercial, lo
deseable es que los fármacos con propiedades no adecuadas sean descartados en
las fases más tempranas del desarrollo, y no en las fases posteriores con mayor
coste económico. Como consecuencia de esto, en las últimas décadas se han incor-
porado estrategias basadas en modelos in vitro en combinación con estudios de
ADMET, para la selección de nuevos fármacos cabeza de serie durante fases muy
tempranas del desarrollo. Actualmente, la utilización de modelos hepáticos huma-
nos in vitro en las fases preclínicas supone un proceso de selección de nuevas
moléculas candidatas a fármacos mucho más racional. Existen varios modelos in
vitro para abordar estas cuestiones en las etapas tempranas del desarrollo de fár-
macos para optimizar la selección de moléculas candidatas y la evaluación del
riesgo de hepatotoxicidad.

Palabras clave: Citocromo P450.—Metabolismo de fármacos.—Interacción fár-
maco-fárrmaco.—Hepatotoxicidad.—Hepatocitos humanos.—Microsomas.

INTRODUCTION

Drugs and other xenobiotics usually have a low solubility in
aqueous systems and require biotransformation to metabolites that
are more hydrophilic and more readily eliminated. Typically, liver
drug metabolism occurs in two phases: Phase I and Phase II. Phase
I of biotransformation is the oxidative pathway in which the

6