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M. TERESA GÓMEZ-CASARES Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.

RESUMEN

Las proteínas antiapoptóticas Bcl2 y BclX no protegen a las células de
leucemia mieloide crónica de la parada proliferativa inducida por imatinib

El imatinib (Glivec, Gleevec, STI571) es un inhibidor de la quinasa Bcr-Abl, y
es el fármaco de más uso en leucemia mieloide crónica (LMC). El imatinib induce
apoptosis en varias líneas celulares derivadas de LMC, entre ellas K562. Sin embar-
go, para obtener remisión hematológica es necesario el tratamiento continuado
con imatinib, un hecho no consistente con un mecanismo de acción citotóxico in
vivo del fármaco in vivo. En este trabajo hemos analizado un los efectos del ima-
tinib en la proliferación y apoptosis de líneas celulares derivadas de K562 con
expresión constitutiva de las proteínas antiapoptóticas Bcl2 y BclX. Hemos encon-
trado que la apoptosis mediada por imatinib era completamente abolida en las
líneas celulares con expresión de Bcl2 y BclX. Sin embargo, el imatinib inhibía la
proliferación, aunque este efecto fue menos severo que en las células parentales
K562. Concluimos que, además de su efecto apoptótico, el imatinib actúa a través
de un mecanismo independiente de la apoptosis para detener la proliferación.

Palabras clave: Bcl2.—BclX.—Imatinib.—K562.—CML.

INTRODUCTION

Bcl2 and BclX (BclXL) are proteins of the BH2 super family. Both
are mitochondria-located proteins with an apoptosis inhibitory
activity. Most follicular lymphoma carry a chromosomal translocation
involving Bcl2 locus that results in Bcl2 deregulation, and there are
consistent reports of Bcl2 and BclX overexpression in many types of
human cancer, through mechanisms different from chromosome
translocation (1). Leukemia, including CML, is frequently associated
to Bcl2 and BclX overexpression (2, 3). Impaired apoptosis is
considered a crucial step in tumorigenesis. Indeed, a defective cell
death program endows neoplastic cells with selective advantages, and
with resistance to cytotoxic therapy.

Most of the patients of chronic myeloid leukemia (CML) are
diagnosed in chronic phase, characterized by the clonal expansion of
myeloid precursors, followed by a blastic crisis phase. The molecular
hallmark of CML is the Bcr-Abl kinase, expressed in more than 95%
of CML. This is a fusion protein with constitutive tyrosine kinase
activity formed on the Philadelphia chromosome, that arises from a

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