Una aproximación farmacológica al tratamiento de la acondroplasia

Resumen

La acondroplasia es una patología caracterizada por una mutación en el receptor para el factor de crecimiento de fibroblastos de tipo 3 (FGFR3). Esta alteración causa la patología que conocemos habitualmente con el nombre de enanismo congénito y que se manifiesta con individuos de talla baja con diversos problemas músculo-esqueléticos. La aplicación de nucleótidos y dinucleótidos ha permitido observar que las células acondroplásicas pueden fenomenológicamente comportarse como células normales, en especial cuando son tratadas con el dinucleótido Ap4A. Este compuesto reestablece los niveles de calcio en los condrocitos acondroplásicos, permitiendo que se comporten como células absolutamente normales en lo que respecta a este ion. Por otro lado, también este dinucleótido permite que el receptor de FGFR3, que no se internaliza y degrada con normalidad, pueda pasar a ser degradado por las vías proteosomales y lisosomales, como sucede en las células normales, haciendo que el receptor motivo de la patología desaparezca de las membranas de los condrocitos acondroplásicos. Por último, hemos podido
comprobar cómo el derivado del piridoxalfosfato, el PPADS, presenta propiedades extraordinarias al reducir prácticamente a cero los niveles de fosforilación de las proteínas ERK, que son anormalmente elevadas por el receptor FGFR3 acondroplásico y que originan la patología. En resumen, se plantean una serie de nuevas estrategias encaminadas al tratamiento de la acondroplasia por medio de estrategias de tipo farmacológico en claro contrate con las estrategias actuales de tipo quirúrgico.

Palabras clave: Acondroplasia.—Ap4A.—Diadenosina polifosfatos.—Enanismo congénito.—Nucleótidos.—Receptores purinérgicos.

Abstract

Achondroplasia is a pathology due to a mutation in the receptor for the fibroblast growth factor type 3 (FGFR3). This alteration produces problems in individuals’ stature as well as other muscle-skeletal problems. The application of nucleotides and dinucleotides permit achondroplasic cells (chondrocytes) to recover, aparently, from this pathology. In particular, the application of the dinucleotide Ap4A, permits to restore the correct calcium levels in achondroplasic cell. Moreover, this dinucleotide permits the right degradation of the FGFR3 receptor, which does not downregulate properly in achondropasic chondrocytes, by facilitating the proteosomal and lysosomal pathways alter the dinucleotide application. Also we have discovered that the pyridoxal phosphate derivative PPADS can dramatically reduce the activation of ERK casacade which is abnormaly elevated by the achondroplasic FGFR3 receptor raising the pathology. In summary, we wish to introduce a series of new pharmacological strategies for the treatment of achondroplasia in clear contrast with the current surgery ones.

Keywords: Achondroplasia.—Ap4A.—Congenital dwarfism.—Nucleotides.— Purinergic receptors.