Physiological role of extracellular nucleotides at the central nervous system: signalling through P2X and P2Y receptors

Abstract

In the last few years nucleotide receptors, the ionotropic P2X_1-7 subunits and the metabotropic P2Y_{1, 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14}, have acquired an excepcional importance due to their strategic location in organs and tissues, their great variety along with the complexity of the associated signalling pathways and the first evidence of the serious alterations entailed in their dysfunctions. Our group has been pioneer in the characterization of these receptors in the nervous system, where we defined their location and functionality. The abundant presence, at a presynaptic level, of P2X₃ and P2X₇ should be emphasized, where by means of calcium intake they induce neurotransmitter exocytosis, such as glutamate, GABA, catecholamines and acetylcholine among others, as described in previous works by our group. In addition, they induce an extensive remodeling of the terminal’s cytoskeleton and exocytotic mechanisms through CaMKII and they can interact widely with other ionotropic and metabotropic receptors co-existing in nearby areas. Neural cells also exhibit the presence of most P2Y receptors signalling through a large variety of intracellular cascades. Recently we have demostrated that P2Y metabotropic receptors of the sub-family activated by ADP, especially P2Y₁₃, are connected with the signalling towards GSK3 and β-catenin, opening new ways of understading the nucleotide function in survival and maintenance of neural cells. In addition both P2X and P2Y receptors play a role in early developmental stages and neural maturation where their function has to be fully understanded. Nucleotide receptors are also very abundant in glial cells, and our group has shown that most P2Y receptors are present and fully functional in cultured astrocytes, where, depending on the subtype receptor they activate a large variety of signalling cascades.

Keywords: ionotropic P2X receptors, metabotropic P2Y receptors, central nervous system, ATP, synaptic terminals, neurotransmitters release.

Resumen

En los últimos años los receptores de nucleótidos, receptores ionotrópicos P2X_1-7 y metabotrópicos P2Y_{1, 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14}, han adquirido una importancia excepcional debido a su localización estratégica en órganos y tejidos, a su gran variedad junto con la complejidad de vías de señalización a las que están asociados y a las primeras evidencias de importantes alteraciones debidas a su mal funcionamiento. Nuestro grupo ha sido pionero en la caracterización estos receptores en el sistema nervioso, donde definimos su localización y su funcionalidad. La abundante presencia, a nivel presináptico, de las subunidades P2X₃ y P2X₇ debe ser resaltada, donde gracias a la entrada de calcio inducen la exocitosis de varios neurotransmisores, como glutamato, GABA, catecolaminas y acetilcolina entre otros, como ha sido descrito por nuestro grupo en trabajos previos. Además, estos receptores inducen una profunda remodelación del citoesqueleto de las terminales nerviosas y de los mecanismos exocitóticos a través de la CaMKII y pueden interactuar con otros receptores ionotrópicos y metabotrópicos co-existentes en sus cercanías. La mayoría de los receptores P2Y también están presentes en las células nerviosas, activando vías de señalización a través de una gran variedad de cascadas intracelulares. Recientemente hemos demostrado que los receptores metabotrópicos P2Y pertenecientes a la sub-familia de receptores activados por ADP, especialmente el P2Y₁₃, están conectados con la señalización hacia GSK3 y β-catenina, lo que abre nuevas vías para la comprensión de la función de los nucleótidos en la supervivencia y el mantenimiento de las células nerviosas. Además, tanto los receptores P2X como los P2Y juegan un papel en los estadíos iniciales del desarrollo y en la maduración neuronal donde su función aún ha de ser plenamente comprendida. Los receptores de nucleótidos son también muy abundantes en las células gliales, y nuestro grupo ha demostrado que la mayoría de los receptores P2Y están presentes y son plenamente funcionales en astrocitos en cultivo, donde, dependiendo del subtipo de receptor, activan una gran variedad de cascadas de señalización.

Palabras clave: receptores ionotrópicos P2X, receptores metabotrópicos P2Y, sistema nervioso central, ATP, terminales sinápticas, liberación de neurotransmisores.