Ecto-nucleotidases, molecular properties and functional impact

Abstract

Ecto-nucleotidases hydrolyze extracellular nucleotides. Nucleotides are amongst the most ubiquitous messenger substances in the vertebrate body. Receptors for nucleotides are expressed on the surface of essentially every cell and many cells carry several types of nucleotide receptors. Several families of ecto-nucleotidases have been identified that differ in tissue distribution and functional properties. They modulate ligand availability at nucleotide and adenosine receptors. Ectonucleotidases were first identified in the 1940ies. Work of the past two decades has unraveled molecular identities and important functional properties. Using targeted gene deletion clear examples highlighting the importance of ecto-nucleotidases in nucleotide and adenosine signaling have been elaborated. These reach from the control of blood flow and angiogenesis to the modulation of immune functions and neural development. Specific ecto-nucleotidases are associated with stem cells in the adult mammalian brain, implicating a role of nucleotides and nucleosides in the control of adult neurogenesis. Ecto-nucleotidases represent important therapeutic targets to interfere with P2 or P1 receptor-mediated receptor signaling pathways. The development of high throughput assays promises a considerable acceleration in the development of subtype-specific ecto-nucleotidase inhibitors.

Keywords: Alkaline phosphatase.—ATP.—Ecto-ATPase.—Neurogenesis.—5’- nucleotidase.

Resumen

Las ecto-nucleotidasas hidrolizan los nucleótidos extracelulares. Los nucleótidos se encuentran entre las sustancias mensajeras más ubicuas en vertebrados. Los receptores de nucleótidos se expresan en la superficie de prácticamente todas las células y muchas células expresan varios tipos de estos receptores. Se han identificado varias familias de ecto-nucleotidasas, las cuales difieren en su distribución tisular y en sus propiedades funcionales. Modulan la disponibilidad del ligando en los receptores de nucleótidos y de adenosina. Las ecto-nucleotidasas fueron identificadas por primera vez en la década de 1940. Los trabajos de las dos últimas décadas han mostrado sus características moleculares así como importantes propiedades funcionales. Utilizando delecciones génicas dirigidas se han mostrado claros ejemplos destacables de la importancia de las ecto-nucleotidasas en la señalización por nucléotidos y adenosina. Estos ejemplos abarcan desde el control del flujo sanguíneo y la angiogénesis a la modulación de las funciones inmunes y el desarrollo nervioso. Ecto-nucleotidasas específicas están asociadas con células madre en el cerebro adulto de mamífero, implicando un papel de los nucleótidos y nucleósidos en el control de la neurogénesis adulta. Las ecto-nucleotidasas representan importantes dianas terapéuticas para interferir en las vías de señalización mediadas por receptores P2 o P1. El desarrollo de ensayos de alto rendimiento promete una considerable aceleración en el desarrollo de inhibidores de subtipos específicos de ecto-nucleotidasas.

Palabras clave: Fosfatasa alcalina.—ATP.—Ecto-ATPasa.—Neurogénesis.—5´- nucleotidasa.