In vitro investigation of drug metabolism and toxicity in man

Abstract

The pharmaceutical industry is committed to marketing safer drugs with fewer side effects, predictable pharmacokinetic properties and quantifiable drug-drug interactions. Drug metabolism is a major  eterminant of drug clearance and interindividual pharmacokinetic differences, and an indirect determinant of the clinical efficacy and toxicity of drugs. From a commercial perspective, it is desirable that poorly behaved compounds are removed early in the discovery phase rather than during the more costly drug development phases. As a consequence, over the past decade, in vitro-based strategies in lead optimization screening in conjunction with ADMET screening studies have been incorporated earlier in the drug discovery phase. At present, the use of human in vitro hepatic models at early preclinical stages means that the process of selecting drug candidates is becoming much more rational. Several in vitro tools are available to address key issues at the earliest stages of drug development for a better candidate selection and hepatotoxicity risk assessment.

Keywords: Cytochrome P450.—Drug metabolism.—Drug-drug interaction.— Hepatotoxicity.—Human hepatocytes.—Microsomes.

Resumen

El interés de la industria farmacéutica es incrementar la seguridad de los nuevos fármacos, disminuir sus efectos secundarios, conocer sus propiedades farmacocinéticas e identificar las posibles interacciones fármaco-fármaco. El metabolismo de los fármacos es un factor determinante en su aclaramiento, es responsable de la variabilidad interindividual de la farmacocinética y en consecuencia, de la variación en el efecto farmacológico y la toxicidad. Desde la óptica comercial, lo deseable es que los fármacos con propiedades no adecuadas sean descartados en las fases más tempranas del desarrollo, y no en las fases posteriores con mayor coste económico. Como consecuencia de esto, en las últimas décadas se han incorporado estrategias basadas en modelos in vitro en combinación con estudios de ADMET, para la selección de nuevos fármacos cabeza de serie durante fases muy tempranas del desarrollo. Actualmente, la utilización de modelos hepáticos humanos in vitro en las fases preclínicas supone un proceso de selección de nuevas moléculas candidatas a fármacos mucho más racional. Existen varios modelos in vitro para abordar estas cuestiones en las etapas tempranas del desarrollo de fármacos para optimizar la selección de moléculas candidatas y la evaluación del riesgo de hepatotoxicidad.

Palabras clave: Citocromo P450.—Metabolismo de fármacos.—Interacción fármaco-fárrmaco.—Hepatotoxicidad.—Hepatocitos humanos.—Microsomas.