The TGFβ pathway in basic oncology

Abstract

The transforming growth factor-β (TGFβ) family is particularly prominent among growth factors controlling cell proliferation and differentiation, and fosters tissue growth and morphogenesis during embryogenesis in organisms as diverse as the nematode, fruit fly, and human. To elucidate the basis for the great diversity of TGFβ responses in different cell types, we delineated the pathway linking membrane TGFβ receptors to target genes. TGFβ assembles a receptor complex in which the type II receptor kinase phosphorylates and activates the type I receptor. This type I receptor phosphorylates and activates Smad transcription factors. A receptor-activated Smad complex enters the nucleus to find partners for the recognition and regulation (activation of repression) of specific genes. TGFβ signaling decreases CDK activity and causes the repression of several growthpromoting genes. The TGFβ pathway, when altered, plays an essential role in tumorigenesis and metastasis.

Keywords: TGFβ.—Smad.—Cyclins.—CDKs.—Cell cycle.—Metastasis.

Resumen

La familia del factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) se destaca particularmente entre los factores de crecimiento como regulador de la proliferación y diferenciación celular. El TGFβ promueve el crecimiento de los tejidos y la morfogénesis durante la embriogénesis en organismos tan diversos como nematodos, mosca de la fruta y humanos. Para elucidar las bases de esta gran diversidad de respuestas del TGFβ en diferentes tipos celulares, hemos trazado la vía que comunica los receptores de membrana del TGFβ con los genes diana. El TGFβ forma un complejo receptor en el cual la quinasa del receptor tipo II fosforila y activa el receptor tipo I. Este receptor tipo I fosforila y activa los factores de transcripción Smad. Una vez activados, los factores Smad entran en el núcleo con el fin de formar complejos para el reconocimiento y regulación (activación o represión) de genes específicos. La señalización del TGFβ hace disminuir la actividad CDK y provoca la represión de distintos genes promotores del crecimiento. La vía del TGFβ, cuando se altera, juega un papel esencial en la tumorigénesis y en la metástasis.

Palabras clave: TGFβ.—Smad.—Ciclinas.—CDKs.—Ciclo celular.—Metástasis.