Nigrina b: una proteína inactivadora de ribosomas no tóxica del saúco. Utilidad farmacéutica en la construcción de inmunotoxinas y conjugados para la terapia del cáncer

Resumen

El saúco posee una colección de proteínas inactivadoras de ribosomas, en particular las nigrinas, que parecen ser responsables de su toxicidad. La nigrina b (corteza) posee isoformas en frutos (nigrina f) y hojas (nigrina l) que se encuentran a mayor concentración en las fases iniciales del desarrollo. Nigrina b es 103-104 veces menos tóxica que la ricina, una proteína inactivadora de ribosomas relacionada estructuralmente con la nigrina b y extremadamente tóxica presente en Ricinus communis L., que se utiliza para la construcción de inmunotoxinas para la terapia del cáncer. Nigrina b se internaliza en las células superiores por una vía intracelular distinta a la de la ricina independiente de temperatura y de brefeldina A. La administración de dosis letales de nigrina b produce lesiones intestinales irreversibles específicas por destrucción de las criptas y desaparición del epitelio intestinal lo que ocasiona hemorragias intestinales letales. Los datos sobre estructura primaria de las nigrinas indican que la diferencia de toxicidad con la ricina se basa en cambios de aminoácidos clave en los dominios de fijación de galactosa en las cadenas B de ambas proteínas. Esta característica de la nigrina b es de enorme utilidad en la construcción de los denominados «proyectiles mágicos» o fármacos inteligentes capaces de interaccionar y destruir blancos específicos. Como ejemplos de dichos proyectiles mágicos se han construido conjugados transferrinanigrina b/ebulina l que han mostrado ser efectivos contra células cancerosas que sobreexpresan el receptor de transferrina y una inmunotoxina antitumoral contra el CD105 de ratón que identifica a la células CD105+ y las destruye de manera selectiva tanto in vitro como in vivo. Ello convierte a la nigrina b en una herramienta útil en la inmunotoxiterapia del cáncer.

Palabras clave: Nigrina b.—Toxicidad.—Inmunotoxinas.—Cáncer.

Abstract

The present work on the non-toxic ribosome-inactivating protein nigrin b from elder (Sambucus nigra L.) bark considers the more significant data concerning this protein and highlights its pharmaceutical projection as component for the construction of immunotoxins and conjugates for cancer therapy. Elder contains a collection of ribosome-inactivating proteins particularly nigrins that seem to be responsible of elder toxicity. Nigrin b (bark) has fruit (nigrin f) and leaves (nigrin l) isoforms which accumulated during the early stages of development. Nigrin b is 103-104 times less toxic than ricin, a highly toxic protein present in the seeds of Ricinus communis L. and which is being used in the construction of immunotoxins for cancer therapy. Nigrin b is internalised by a temperature-independent pathway in constrast to ricin which takes a temperature and brefeldin A-dependent pathway. Lethal doses of nigrin b led to the irreversible specific injury of the intestinal crypts which in turn promotes the splitting of the intestinal epithelium and further lethal intestinal bleeding. Sub-lethal doses of nigrin b promoted only reversible damage of the intestinal crypts. The data on nigrin b amino acid sequence indicated that some differences in key amino acids in de sugar binding subdomains of the B chains of ricin and nigrin b account for the different toxicities of these proteins. Such nigrin b feature is very useful for the construction of the «magic bullets» or intelligent medicaments able to interact and destroy specific targets. As examples of these «magic bullets» we constructed conjugates containing either nigrin b or ebulin l and transferrin which display specific cytotoxicity towards cancer cells, and an immunotoxin against mouse-CD105 which kills mouseCD105+ cells both in vitro and in vivo. This makes to nigrin b a useful tool for cancer immunotoxitherapy.

Keywords: Nigrin b.— Toxicity.— Immunotoxin.— Cancer.