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Bioquímica y Fisiopatología del envejecimiento: Genes Viejos

Pedro García Barreno

Académico numerario Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Secretario General Instituto de España.

An Real Acad Farm Anal. Real Acad. Nal. Farm. 2003, 69:

Resumen

«Diversas plumas han explicado lo que significa envejecer. Pero sólo ahora podemos iniciar la conversación sobre la biología del envejecimiento. Porqué y cómo envejecemos. Los investigadores se han planteado estas cuestiones y, por fin, algunas respuestas están al alcance de la mano . La historia de la evolución ha determinado que los individuos se desarrollan el tiempo suficiente para producir y criar su prole. Por ello, el proceso de envejecimiento comprende un lento declive del vigor fisiológico y un incremento progresivo de la susceptibilidad a enfermedades que prevalecen con la edad. Se han identificado un número de genes humanos en los que ciertas mutaciones pueden conducir a la aparición acelerada de rasgos de senescencia. Los estudios de estos genes y de las funciones de sus productos proteicos pueden ayudar a comprender la naturaleza de la senescencia, y podrían orientar los mecanismos por los que pudiera retrasarse el envejecimiento.

Los síndromes progeroides son condiciones que producen un envejecimiento prematuro y un acortamiento de la esperanza de vida. El rasgo más destacable de estas raras afecciones es el envejecimiento extremadamente acelerado. Los niños afectados desarrollan todos los signos externos de la edad avanzada. A diferencia del envejecimiento normal, los síndromes progeroides incluyen también signos tales como la falta de actividad ovárica o testicular (incluyendo esterilidad y ausencia de periodos menstruales) y una excepcional talla baja. Por tanto, la progeria no es exactamente un modelo de envejecimiento acelerado.

La inestabilidad genómica, ha sido propuesta insistentemente como el principal factor del proceso de envejecimiento. La contribución de la inestabilidad del genoma al envejecimiento se subraya por el hallazgo de que varios síndromes progeroides parciales que se caracterizan por la rápida instauración de condiciones normalmente asociadas con el envejecimiento, se asocian con inestabilidad genómica. Dos de estos procesos, el síndrome de Werner y el síndrome de Rothmund-Thompson, están producidos por mutaciones en genes que codifican proteínas relacionadas con RecQ. RecQ es una ADNhelicasa; una enzima que utiliza la energía de la hidrólisis de los trifosfatos nucleotíficos para romper el emparejamiento de bases entre las hebras de los ácidos nucleicos, convirtiendo los ácidos nucleicos de doble hebra en monocatenarios. Las helicasas son esenciales en prácticamente todos los aspectos del metabolismo de los ácidos nucleicos replicación, transcripción, trducción, reparación y recombinación.

Podría suponerse que los beneficiarios más inmediatos de la investigación en curso deberían ser los pacientes geriátricos. Sin embargo, el trabajo debería dirigirse a un nuevo médico que confeccione estategias para prolongar la vida de forma individualizada a sus pacientes: los pediatras. El mejor medio para asegurar la salud de los ancianos puede estar en mejorar el bienestar de nuestros niños.

Palabras clave: Envejecimiento. Lipodistrofia. Síndromes progeroides. Cáncer. Inestabilidad genómica.


Abstract

«Comics, poets, and sages have all expounded on what it means to age. But only now can we begin to converse about the biology of aging. Why and how we age? Researches have asked these questions, and some answers are finally emerging . Evolutionary history has determined that individuals thrive for long enough to produce and nurture their offspring. Thereafter, the ageing process involves a slow decline in physiological vigour and an increasing susceptibility to age-related disease. A number of human genes have been identified in which mutations can lead to the accelerated emergence of features of senescence. Studies of these genes, and of the functions of their protein products, may lead to a clearer understanding of the nature of senescence, and could provide clues for ways in which ageing might be retarded.

The progeroid syndromes are conditions that produce premature aging and a shortened life expectancy. The most striking feature of these rare disorders is extremely accelerated aging. Affected children develop all of the external signs of old age. Unlike normal aging, however, progeroid syndromes also include such features as lack of ovarian or testicular activity (including sterility and absence of menstrual periods) and unusually short stature. Thus, progeria is not an exact model of accelerated aging.

Genome instability has long been proposed to be a major factor in the aging process. The contribution of genome instability to aging is underscored by the finding that several of the segmental progeroid syndromes, which are characterized by early onset of conditions normally associated with aging, are associated with genome instability. Two such diseases, Werner syndrome and Rothmund-Thomson syndrome, are caused by mutations in genes that encode proteins related to E. coli RecQ. RecQ is a DNA helicase, an enzyme that uses energy from the hydrolysis of nucleotide triphosphates to disrupt the base-pairing between nucleic acid strands to convert double-stranded nucleic acids to single strands. Helicases are essential for virtually all aspects of nucleic acid metabolism – replication, transcription, translation, repair, and recombination.

Presumably, the most immediate beneficiaries of ongoing research would be geriatric patients. Overall, however, the work should lead to a new physician who tailors life-prolonging strategies to individual patients–beginning with pediatrics. The best way to ensure the health of the elderly may be to enhance our children’s well-being.

Keywords: Ageing, cancer. Genomic instability. Lipodystrophy. Progeroid syndromes