Proteínas lnactivadoras de Ribosomas (RIPs) y sus Aplicaciones en la Construcción de lnmunotoxinas para la Terapia Experimental del Cáncer

Resumen

Las proteínas inactivadoras de ribosomas (RIPs) son inhibidores de la síntesis de proteínas que inactivan a los ribosomas de manera irreversible. Las más conocidas son las RIPs vegetales de las cuales ricina es la más estudiada. El mecanismo de acción consiste en la depurinación del ARNr mayor de los ribosomas (28 S ARNr en el caso de los mamíferos). Las RIPs aceptan también otros substratos tales como ADN, ARN genómico viral y algunos polinucleótidos sintéticos que resultan multidepurinados. Diversas RIPs presentan actividad antiviral contra virus vegetales y animales y actividad topológica sobre el ADN. En nuestro laboratorio hemos descubierto un nuevo tipo de RIP que hemos denominado RIP de tipo 2 no tóxica. Entre estas RIPs cabe destacar nigrina b y nigrina b básica de Sambucus nigra y ebulina de Sambucus ebulus. Estas RIPs son entre 1.000 y 10.000 veces menos tóxicas para células cultivadas y ratones que la ricina. La aplicación más notable de las RIPs es la construcción de inmunotoxinas y conjugados para la terapia experimental en particular la del cáncer humano. En nuestro laboratorio hemos preparado conjugados activos contra las células de cáncer de colon e inmunotoxinas activas contra células CD105+ características de la neovasculatura tumoral.

Palabras clave: Proteínas inactivadoras de ribosomas.- RIPs.- Síntesis de proteínas.- Inmunotoxinas.- Cáncer.

Abstract

The ribosome –inactivating proteins (RIPs) are protein synthesis inhibitors that trigger the irreversible inactivation of ribosomes. The most known RIPs are those from plants being ricin the most studied one. The molecular mechanism of action of RIPs is the depurination of the largest rRNA (28 S rRNA in mammalian). RIPs act also on other substrates like DNA, viral genomic RNA and some synthetic polynucleotides which become multidepurinated. Some RIPs display antiviral activity on plant and animal viruses and also have a topological activity on double stranded DNA. We have found a novel kind of RIP that we named non-toxic type 2 RIP. Among these RIPs are nigrin and basic nigrin b from Sambucus nigra and ebulin from Sambucus ebulus. The new RIPs are between 1.000 and 10.000 times less toxic for cultured human cells and mice than ricin. The most noteworthy application of RIPs is the construction of conjugates and immunotoxins for the experimental therapy of human cancer. We have prepared conjugates active on colon cancer cells and immunotoxins active on CD105+ cells which are characteristic of the tumoral neovasculature.

Keywords: Ribosome-inactivating proteins.- RIPs.- Protein synthesis.- Immunotoxins.- Cancer.