Receptores nicotínicos neurales: interacción con receptores purinérgicos

Resumen

La nicotina es un alcaloide volátil, cuyos efectos farmacológicos y toxicológicos se deben a que interacciona con los receptores ionotrópicos de acetilcolina, que por esta razón reciben el nombre de receptores nicotínicos.

La caracterización de los receptores nicotínicos se vio facilitada por su gran abundancia en las sinapsis colinérgicas del órgano eléctrico del pez torpedo, que son análogas a las de la unión neuromuscular de mamíferos. Estos receptores y sus homólogos neurales son pentaméricos. El de la unión neuromuscular es el mas complejo de todos y consta de cinco subunidades (2α1,β1,γ,δ). Existen al menos 9 subunidades α y 4 subunidades β diferentes, que dan lugar a múltiples combinaciones con farmacología y distribución específica en el sistema nervioso.

Los receptores neurales pueden clasificarse en dos grandes grupos, en primer lugar los que son inhibidos por la α-bungarotoxina, que están constituidos exclusivamente por subunidades α7 ó α8, pueden ser homoméricos (5α7 ó 5α8). El segundo grupo de los receptores nicotínicos neurales lo constituyen aquellos que no son sensibles a la α-bungarotoxina, pero que son estimulados por la epibatidina. Esta substancia es 100 veces mas potente que la morfina para inducir analgesia, lo que supone nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor. Estos receptores tienen una combinación variable, aunque la presencia de subunidades α4/β2, es muy frecuente.

Los dos tipos de receptores neurales al activarse permiten el paso de iones Ca2+/Na+, que despolarizan la membrana y permiten estimular la secreción. Los receptores nicotínicos están ampliamente distribuidos en todas las áreas cerebrales con inervación colinérgica y su localización en las terminales nerviosas es preferentemente presináptica. Pueden potenciar y facilitar la propia secreción de acetilcolina, o la de glutamato y noradrenalina. La nicotina favorece también la liberación de dopamina en el estriado y uno de los mecanismos para explicar la adicción al tabaco esta basado en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens al inhalar la nicotina de los cigarrillos. Esta amplia función potenciadora de la secreción, llevada a cabo por la acetilcolina, explicaría en cierto modo las graves consecuencias que se derivan de la perdida de neuronas colinérgicas, como es el caso de la enfermedad de Alzheimer

La presencia de receptores nicotínicos en terminales neurales aisladas puede ser estudiada por vídeo imagen, midiendo la entrada de calcio con una sonda fluorescente. En las mismas terminales se puede demostrar la presencia de receptores ionotropicos para ATP, que mediante estudios inmunohistoquímicos, demuestran contener el subtipo P2X3. El ATP y otros nucleótidos, junto con la epibatidina y la propia nicotina son capaces de inducir la liberación de acetilcolina de sinaptosomas de cerebro medio de rata. Estos resultados demuestran que la acetilcolina y el ATP, que están coalmacenados en vesículas de secreción, tienen también autorreceptores ionotrópicos funcionales en la misma terminal sináptica. El estudio de sus interacciones nos dará una visión mas completa del funcionamiento sináptico y de sus disfunciones.

Palabras clave: receptores nicotínicos, secreción, terminales presinápticas, receptores nucleotídicos, tabaco, adicción, Alzheimer, neurotransmision colinérgica

Abstract

The nicotinic receptors are very abundant at the Torpedo electric organ cholinergic synapses, allowing their characterisation. These receptors are analogous to the mammalian neuromuscular junction, they are pentameric and contain five subunits, two α, and one of each other (2α1β1γδ). The protein family of α subunits contain 9 members, and that of β subunits four members. Their combinations originate a large number of different receptors with specific distribution in the nervous system.

Neural nicotinic receptors can be classified in two main groups, the first one are receptors inhibited by α-bungarotoxin and containing exclusively the α7 and α8 subunits, originating homomeric receptors (5α7 or 5α8). The second group of neural nicotinic receptors is not sensitive to α-bungarotoxin, but they are activated by epibatidine. They contain a larger variety of α and β subunits and the combination α4/β2 is very frequent.

Both neural nicotinic receptors when stimulated allow the Ca2+ and Na+ entrance, originating a membrane depolarisation and subsequently the exocytotic release of neurotransmitters. Nicotinic receptors are widely distributed in mammalian brain, and their localisation in nerve terminals is mainly presynaptic. There, they facilitate, potentiate or induce the neurotransmitter release of the acetylcholine itself, or other neurotransmitters, such as glutamate, noradrenaline or GABA. Special mention deserves the facilitation of dopamine release from striatum/nucleus accumbens that provide a plausible explanation on tobacco smoking addiction. This wide effect on secretion potentiation carried out by acetylcholine via nicotinic receptors could explain the fatal consequences derived from the cholinergic neurones lost, as it is the case in Alzheimer disease.

The presence of nicotinic receptors in isolated nerve terminals was studied by microfluorescence coupled to video imaging, measuring the Ca2+ entrance with a fluorescent die, as it was also done for the ATP and ApnA ionotropic receptors. At the same terminals by immunohistochemical studies, the presence of the P2X3, subtype of ATP receptors was shown. ATP and Ap5A were able to induce the release of acetilcholine from rat midbrain synaptic terminals. These results corroborate the idea of a certainly complex cross-talk between nucleotide and nicotinic receptors at the same presynaptic terminals, with relevant consequences for neural functioning and future pharmacology.