Aberrant mRNA Stability Regulation in Human Diseases

Abstract

mRNA stability is emerging as a fundamental and effective cellular tool to regulate gene expression at posttranscriptional levels. mRNA stability is controlled via orchestrated interactions between mRNA structural components (cis-elements) and specific trans-acting factors. The most widespread and efficient determinant of RNA stability are the adenylate and uridylate-rich elements (ARE) that, through binding of ARE-binding proteins (AUBPs), modulate the stability of transcripts and/or their translation. Alterations in any of these components can lead to disease. Here, we review the genetic alterations in 3’UTR regulatory sequences as well as the aberrant levels, subcellular localization, and posttranslational modifications of AUBPs that are linked to human diseases. A thorough understanding of these alterations and their impact on mRNA stability regulation will uncover promising new targets for therapeutic intervention.

Keywords: Post-transcriptional gene regulation.—RNA-binding proteins.—AUrich elements (ARE).—ARE-binding proteins (AUBPs).—Cancer.—Inflammation.— Thalassemia.—Alzheimer disease.

Resumen

La estabilidad del ARN mensajero está surgiendo como instrumento celular fundamental y efectivo para regular la expresión génica a nivel post-transcripcional. La estabilidad del ARNm se controla vía interacciones coordinadas entre componentes estructurales del ARNm (elementos cis) y factores trans específicos. Los determinantes de estabilidad de ARNm más conocidos y eficientes son los elementos ricos en adenina y uridina (ARE) que, a través de su unión con proteínas de unión a ARE (AUBPS), modulan la estabilidad de los transcritos y/o su traducción. Alteraciones en cualquiera de estos componentes puede dar lugar a enfermedades. Aquí revisamos las alteraciones genéticas en elementos regulatorios del 3’UTR, así como las aberraciones en los niveles, localización subcelular y modificaciones posttraslacionales de AUBPs que están asociadas a enfermedades humanas. Un conocimiento detallado de estas alteraciones y su impacto en la regulación de la estabilidad del ARNm revelará nuevas dianas para su aplicación terapéutica

Palabras clave: Regulación génica post-transcripcional.—Proteínas de unión a ARN.—Elementos enriquecidos en AU (ARE).—Proteínas de unión a ARE (AUBPs).— Cáncer.—Inflamación.—Talasemia.—Enfermedad de Alzheimer.