Anales RANF

Dolores Prieto Ocejo @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 297 la función endotelial bajo condiciones fisiológicas (19,22). En el curso de nuestras investigaciones nos encontramos en el laboratorio con esta paradoja que, en realidad, fue el motivo que nos hizo acudir a la fisiología para valorar el papel de los ROS en la función endotelial renal. Así, a pesar del estrés oxidativo vascular que ya habíamos descrito en las arterias renales de ratas obesas (42), la disfunción endotelial renal asociada no era revertida por antioxidantes clásicos como el mimético de la SOD tempol, antioxidantes mitocondriales o inhibidores no selectivos de las Nox como la apocinina. Por otra parte, el efecto protector a nivel vascular demostrado para la Nox4 en arterias renales de ratas obesas estuvo comprometido: su expresión en el endotelio vascular fue menor y los inhibidores de esta subunidad apenas redujeron ni las relajaciones mediadas por H 2 O 2 ni la producción de H 2 O 2 derivada de NADPH (43). Además, si bien los niveles totales de O 2 .- estuvieron incrementados en tejido vascular y cortical renal, la producción de H 2 O 2 estuvo reducida coincidiendo con el menor contenido de Nox4, subunidad de localización mitocondrial, lo cual indicaría una disfunción mitocondrial con alteración del metabolismo de las ROS. En realidad, y a pesar del papel atribuido al estrés oxidativo derivado de Nox4 en la nefropatía diabética, nuestros hallazgos confirmarían el papel protector de esta enzima en la función endotelial renal, e indican que posiblemente la pérdida de este papel beneficioso es en realidad lo que contribuiría a la disfunción vascular asociada a la obesidad (43). Por el contrario, otras subunidades de la familia de las NADPH oxidasas como la Nox1 parecen ser responsables del estrés oxidativo vascular que subyace a la disfunción endotelial renal en la obesidad y el síndrome metabólico. Tanto la Nox1 como la Nox2 han sido vinculadas a los procesos de inflamación vascular en estados de resistencia a la insulina como la diabetes y la hipertensión (44-46). La Nox1 es una fuente importante de generación de O 2 .- en células endoteliales, de MLV y fibroblastos, tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas. Participa en el remodelado vascular inducido por shear stress , mientras que en la patología ha sido implicada en procesos proliferativos e hipertensión (45). En el riñón de las ratas obesas, la Nox1 estuvo regulada al alza en arterias y corteza renal, e inhibidores selectivos de la Nox1 redujeron la formación de O 2 .- y mejoraron las relajaciones dependientes del endotelio en arterias renales. Estos datos demuestran un papel relevante de la producción de ROS derivada de Nox1 en el estrés oxidativo vascular y en la disfunción endotelial asociados a la obesidad, mientras que la expresión reducida de la Nox4 junto con una menor producción de H 2 O 2 y una vasodilatación dependiente de H 2 O 2 reducida pueden disminuir los efectos protectores de la Nox4 y contribuir a la lesión renal en la obesidad (43). 4. CONCLUSIONES En resumen, los estudios llevados a cabo en los últimos años han confirmado el papel perjudicial de las ROS en la enfermedad cardiovascular y la implicación del estrés oxidativo en la disfunción endotelial que subyace a la arteriosclerosis, hipertensión, enfermedad arterial coronaria y complicaciones vasculares de diabetes, obesidad y otros estados de resistencia a la insulina. Sin embargo, la evidencia experimental acumulada en las dos últimas décadas ha permitido también un cambio en el paradigma que consideraba a las ROS únicamente como moléculas perjudiciales con una implicación clave en la patología cardiovascular, siendo en la actualidad consideradas moléculas de señalización cruciales en la fisiología endotelial y vascular. Las ROS juegan un papel esencial como factores EDH en la función endotelial de los lechos vascular renal y coronario, acoplando en este último el flujo sanguíneo al metabolismo. A pesar de actuar como fuentes de factores EDH (Nox) y factores endoteliales contráctiles (COX-2) en condiciones fisiológicas, ambas enzimas contribuyen de forma importante al estrés oxidativo vascular durante la obesidad. Esto podrían explicar el fracaso clínico de muchas de los ensayos con antioxidantes y sugiere que las estrategias terapéuticas destinadas a combatir el estrés oxidativo y las complicaciones vasculares en estados de resistencia a la insulina deben de tener en cuenta, para ser eficaces, las particularidades del metabolismo de las ROS en los distintos lechos vasculares. 5. FINANCIACIÓN Trabajos financiados por los proyectos SAF2009- 10448 y SAF2012-31631 del MICINN y SAF2016-77526 del MINECO, España 6. AGRADECIMIENTOS Me gustaría expresar mi agradecimiento a una serie de personas que me han apoyado en mi vida profesional y personal a lo largo de estos años. En primer lugar, al Prof. Albino García Sacristán, Académico de número de esta institución y Catedrático de Fisiología de la Universidad Complutense de Madrid, por haberme abierto en su día, hace ya muchos años, las puertas del Departamento de Fisiología de la Facultad de Veterinaria, donde pude iniciarme y formarme en la investigación y docencia en Fisiología. Gracias por sus enseñanzas y apoyo durante todo este tiempo. Mi agradecimiento también a los profesores Medardo Hernández, Sara Benedito y Luis Rivera, Catedráticos de Fisiología de esta Universidad, compañeros de ciencia y de docencia durante una larga trayectoria como profesores e investigadores en la Universidad Complutense. Y gracias a todos los profesores del Departamento de Fisiología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense, que funcionan como un grupo compacto que nos permite en la actualidad proporcionar a los estudiantes de Farmacia las enseñanzas de Fisiología, base de posteriores disciplinas esenciales en su carrera como profesionales de Ciencias de la Salud. Me gustaría mencionar a las personas que han participado en las investigaciones que he mostrado a lo